呂 靜，劉娟娟，柯 丹，陳 征，鄧抒琴，喻 云，江 陽

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）又稱遺傳過敏性和異位性皮炎，是一種常見的和遺傳過敏素質(zhì)相關(guān)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、瘙癢性的皮膚病，常伴有血清IgE水平增加及過敏性鼻炎和（或）哮喘史。病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為是具有遺傳素質(zhì)背景的個體在受到外界特異性致敏源作用后發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)性疾病[1]。由此可見，變應(yīng)原是AD發(fā)病的促發(fā)因素和加重因素，在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。在中國，AD患者常見的變應(yīng)原為戶塵螨和粉塵螨，塵螨暴露與疾病的反復(fù)發(fā)作密切相關(guān)。變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）也叫脫敏治療，是目前惟一可以影響過敏性疾病自然進(jìn)程的病因治療法，并可防止新的過敏發(fā)生[2]。目前ASIT已公認(rèn)用于治療過敏性鼻炎和支氣管哮喘，而治療AD正逐漸被認(rèn)可，是ASIT研究最為集中的皮膚病，但療效尚存在爭議[3,4]。在本文中，筆者針對塵螨過敏的中-重度AD患者分別采用皮下免疫療法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）或舌下免疫療法（sublingual immunotherapy，SLIT）進(jìn)行治療，觀察兩種方法的臨床療效及治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2014年1月—2016年9月來我科門診就診的150例AD患者，符合Williams所指定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及免疫治療適應(yīng)證。在患者知情同意的基礎(chǔ)上，按照其治療意愿分別采用SCIT或SLIT的治療方案，預(yù)定療程均為2年。其中SCIT組77例，男40例，女37例；年齡7～63歲，平均年齡（20.5±14.3）歲。SLIT組73例，男50例，女23例；年齡6～59歲，平均年齡（16.8±11.5）歲。兩組患者的基本情況具有可比性。所有患者在入組前6個月內(nèi)無哮喘及蕁麻疹發(fā)作史 ，4周內(nèi)未系統(tǒng)使用過糖皮質(zhì)激素，l周內(nèi)未使用過H1抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑等抗過敏藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的患者；②致敏物不明確；③有嚴(yán)重免疫病理改變的疾病和免疫缺陷??；④有變應(yīng)原誘發(fā)過敏性休克史的患者；⑤有心血管系統(tǒng)疾病史及腎功能障礙者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦惡性腫瘤患者；⑧≤5歲兒童；⑨依從性差，不能堅持長期治療者。

1.2 方法

1.2.1 變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗及血清特異性IgE檢測運(yùn)用AD評分標(biāo)準(zhǔn)（SCORAD），免疫治療前AD患者皮損情況進(jìn)行評估[6]，并進(jìn)行體內(nèi)變態(tài)反應(yīng)檢測，比較治療前后血清特異性IgE（pecific IgE，sIgE）含量。所有患者均進(jìn)行阿羅格（德國Allergopharma公司）的吸入組與食物組變應(yīng)原點(diǎn)刺液共28種皮膚點(diǎn)刺試驗，以生理鹽水和磷酸組胺分別作為陰性和陽性對照，通過與陽性對照相比判斷反應(yīng)程度。根據(jù)風(fēng)團(tuán)大小結(jié)果分為（+）～（++++）4級。點(diǎn)刺結(jié)果顯示對粉塵螨或屋塵螨反應(yīng)為：（++）～（++++），且為主要過敏原的患者納入試驗。其中，塵螨單一致敏130例（86.7%），合并其他吸入物致敏20例（13.3%）。分別在ASIT治療前和完成1年治療后，各取受檢者靜脈血2 ml，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定血清塵螨sIgE，具體方法參照文獻(xiàn)[7]，sIgE≥0.7 kUA/L為2級，2級及以上為入選患者。本組患者均為中-重度 AD患者（SCORAD≥25）（該評分結(jié)合既往病史，入組時皮損趨向緩解和穩(wěn)定，因需病情得到有效控制后才能行ASIT治療，嚴(yán)重時或急性期不能入組），截至2017年10月31日，150例患者均已進(jìn)行1年以上免疫治療，其中已完成2年療程者29例（19.3%）。

1.2.2 治療方案 ①SCIT組：采用阿羅格塵螨變應(yīng)原注射液（默克雪蘭諾公司）在上臂遠(yuǎn)端1/3處行皮下注射，為氫氧化鋁吸附的緩釋型屋塵螨混合粉塵螨制劑，用變應(yīng)原（抗原）溶媒稀釋（山西太原藥業(yè)有限公司），療程分2個階段：劑量遞增階段和劑量維持階段。劑量遞增階段時間為36周，起始劑量為0.5 TU（治療單位），每周注射 1次，按 0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 ml遞增，5 TU、50 TU、500 TU的劑量，療程同上，共36周。維持治療階段從第37周開始，采用維持劑量 500 TU 0.5 ml，每周注射1次，共9次，隨后每2周注射1次，共9次，隨后每4周注射1次，總療程為2年（150例患者均堅持免疫治療1年，其中29例完成2年療程）。每次注射后，患者在醫(yī)院至少觀察30 min。治療期間根據(jù)病情適當(dāng)給予抗組胺藥物口服及糖皮質(zhì)激素軟膏外用 。所用抗組胺藥物種類與SLIT組相同，給予鹽酸左西替利嗪或者氯雷他定，根據(jù)病情采用一聯(lián)或二聯(lián)藥物治療，藥物逐漸減量，維持治療至癥狀緩解 ，最長達(dá)2年。對于并發(fā)食物或吸入組其他過敏原的均對患者進(jìn)行教育，盡量避免接觸相應(yīng)變應(yīng)原。②SLIT組：使用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨變應(yīng)原滴劑（浙江我武生物科技有限公司）舌下含服治療，分劑量遞增期和維持期兩個治療階段。＞14周歲患者的遞增期治療方案為第1周、第2周、第3周分別使用不同蛋白質(zhì)量濃度的滴劑1號 （1 μg/ml），2號（10 μg/ml）， 3號（100 μg/ml），第1～7天均按1、2、3、4、6、8、10 滴順序服用；第4、 5周使用滴劑4號 （333 μg/ml），每次3滴；第6周以后用5號（1 000 μg/ml）維持，每次2滴，直至療程結(jié)束。以上治療均在家中進(jìn)行，每日1次，于每晚睡前將變應(yīng)原疫苗滴于舌下，含2 min后將其吞咽。＜14周歲患兒，遞增期使用1～3號，維持期一直使用4號，用法用量同前，至療程結(jié)束。在治療過程中若出現(xiàn)局部或全身不良反應(yīng)，按照說明書對劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。免疫治療4周內(nèi)根據(jù)皮損及瘙癢的嚴(yán)重程度允許口服H1抗組胺藥（鹽酸左西替利嗪，氯雷他定）或外用糖皮質(zhì)激素（丁酸氫化可的松乳膏，糠酸莫米松乳膏）進(jìn)行輔助治療。

表1 治療1年后兩組AD患者SCORAD評分結(jié)果比較 （±s，分）

表1 治療1年后兩組AD患者SCORAD評分結(jié)果比較 （±s，分）

組 別 例數(shù) 皮損積分 瘙癢積分 癥狀總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后SCIT 組 77 13.43±1.98 6.71±3.54 6.88±2.32 2.12±1.08 20.42±3.45 7.08±3.77 SLIT 組 73 12.79±2.02 6.03±3.97 6.76±2.54 4.42±1.51 19.65±2.89 8.02±3.05 t值 0.925 2.891 0.825 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05images/BZ_22_1114_407_1148_441.pngimages/BZ_22_1602_407_1636_441.png

以上兩組患者在治療過程中如出現(xiàn)局部或全身不良反應(yīng)，則按照產(chǎn)品說明書對劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

1.3 不良反應(yīng)觀察

SCIT可引起局部和全身不良反應(yīng)。局部不良反應(yīng)包括注射部位周圍局部腫脹、潮紅、瘙癢等。全身不良反應(yīng)根據(jù)2006年歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫 學(xué) 會（European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）制定的分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評判[8]。l級為輕度全身反應(yīng)：局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘；2級為中度全身反應(yīng)：泛發(fā)的蕁麻疹或中度哮喘；3級為重度全身反應(yīng)，但非致命性：泛發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘；4級為嚴(yán)重過敏反應(yīng)：立刻發(fā)生瘙癢、潮紅、紅斑、泛發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫及喉喘鳴、速發(fā)型哮喘、低血壓等。SLIT的局部不良反應(yīng)主要包括口唇和舌下腫脹、瘙癢及口內(nèi)不適等口腔黏膜反應(yīng)；全身不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、蕁麻疹、鼻炎和哮喘發(fā)作等。參照美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會（American Society for Allergy，Asthma and Immunology，AAAAI，ACAAI）聯(lián)合工作組制定的SLIT不良反應(yīng)分級方法[9]：①輕度：局部或全身不良反應(yīng)，癥狀輕微者；②中度：不良反應(yīng)需要及時處理，包括藥物治療、調(diào)整劑量或中止免疫治療者；③嚴(yán)重：潛在的致死性不良反應(yīng)，包括哮喘發(fā)作和需要住院治療者；④過敏性休克。SCIT組要求患者每次按時來院或在就近的診所接受變應(yīng)原疫苗注射，注射后觀察30 min，如出現(xiàn)不良反應(yīng)及時予以對癥處理；離院后如出現(xiàn)遲發(fā)性反應(yīng)，囑患者進(jìn)行相應(yīng)的處理，必要時回醫(yī)院治療。SLIT組要求患者以日記卡的形式記錄每天用藥劑量、有無不良事件及處理情況等，如無特殊情況每2個月來院復(fù)診1次。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效根據(jù)SCORAD評分，改善率分為4級[10]，包括痊愈（95%以上）、顯效（61%～95%）、有效（20%～60%）、無效（＜20%）。改善率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療前后血清sIgE進(jìn)行比較。治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計分析比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，差異統(tǒng)計學(xué)采用t檢驗，計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，差異統(tǒng)計學(xué)采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

表2 治療1年后兩組AD患者臨床療效比較 [例（%）]

表3 治療1年后兩組AD患者sIgE比較 （±s，kUA/L）

表3 治療1年后兩組AD患者sIgE比較 （±s，kUA/L）

組 別 治療前sIgE 治療后sIgE P值SCIT組 12.36±4.11 4.570±1.39 0.028 SLIT組 12.98±3.96 4.621±1.42 0.032

兩組治療前后皮損積分比較：治療前兩組皮損積分無顯著性差異，治療后SCIT組皮損積分略低于SLIT組，但兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后瘙癢積分比較：治療前兩組瘙癢積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后SCIT組瘙癢積分顯著低于SLIT組，兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后癥狀總積分比較：治療前兩組癥狀總積分無顯著性差異，治療后SCIT組癥狀總積分略低于SLIT組，兩者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。在治療1年后SCIT組有效率為53.25%，SLIT組有效率為52.05%，兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。治療前后sIgE比較，兩組治療前后血清sIgE比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但每組治療后sIgE水平均較該組治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 SCIT組不良反應(yīng) 該組77例患者在免疫治療的不同階段均出現(xiàn)過局部不良反應(yīng)，均為速發(fā)型，主要表現(xiàn)為注射部位周圍皮膚輕度紅腫（直徑＜5 cm），未作特殊處理而自行消退。共有9例（11.69%）出現(xiàn)過全身不良反應(yīng)（＜14歲患兒4例）。77例患者共接受皮下注射1 911例次，發(fā)生局部不良反應(yīng)1 078例次，占注射總次數(shù)的56.41%，均為速發(fā)性反應(yīng)。發(fā)生全身不良反應(yīng)16例次，占注射總次數(shù)的0.83%，其中速發(fā)性反應(yīng)12例次（75.0%）、遲發(fā)性反應(yīng)4例次（25.0%）。發(fā)生在起始治療階段3例次（18.75%），包括胸悶和呼吸困難2例次、蕁麻疹1例次（全身）；發(fā)生在維持治療階段13例次（81.25%），包括胸悶和呼吸困難8例次、哮喘發(fā)作1例次、蕁麻疹4例次（全身和局部各2例次）。根據(jù)全身不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[10]，l級12例次（75.0%）、2級3例次（18.75%）、3級l例次（6.25%），以上反應(yīng)均進(jìn)行對癥治療，未使用腎上腺素。在充分評估不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的基礎(chǔ)上調(diào)整劑量繼續(xù)治療。本組患者無過敏性休克發(fā)生。

2.2.2 SLIT組不良反應(yīng)發(fā)生情況 該組73例患者中，4例（5.5%）出現(xiàn)過局部不良反應(yīng)（＜14歲患兒2例），主要表現(xiàn)為口腔局部瘙癢不適，發(fā)生在劑量遞增階段，均屬于輕度，可耐受且具有自限性。共有8例（10.96%）出現(xiàn)全身不良反應(yīng)（＜14歲患兒3例），輕度6例、中度2例。發(fā)生在劑量遞增階段5例（62.5%），包括胃腸道反應(yīng)1例（表現(xiàn)為腹脹）、蕁麻疹2例、全身瘙癢1例、咳嗽l例；發(fā)生在劑量維持階段3例（37.5%），包括蕁麻疹2例、情緒興奮1例。胃腸道反應(yīng)、蕁麻疹和情緒興奮者屬于輕度，未予特殊處理，3～7 d 自行緩解。其他患者口服Hl抗組胺藥治療后癥狀均緩解。SCIT組和SLIT組全身不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.0038，P=0.93）（表 4）。

表4 兩組全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

目前部分AD患者常規(guī)治療療效欠佳，皮損容易復(fù)發(fā)，因此除緩解癥狀外病因治療顯得尤為重要。變應(yīng)原特異性免疫治療也稱脫敏治療，是針對有明確變應(yīng)原的過敏性疾病患者，通過較長時間接觸劑量遞增的變應(yīng)原后，逐漸提高患者對變應(yīng)原的耐受能力。當(dāng)患者再次接觸變應(yīng)原后，可減少炎癥遞質(zhì)的釋放，不再誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)發(fā)作，或使其發(fā)作程度顯著減低，從而緩解臨床癥狀。ASIT適用于癥狀由單一或少數(shù)變應(yīng)原引起，與變應(yīng)原接觸關(guān)系密切，且無法避免接觸變應(yīng)原的過敏性疾病患者。目前AD是ASIT研究最為集中的皮膚病，但療效尚有爭議，部分AD患者進(jìn)行ASIT治療后出現(xiàn)短暫的病情加重和血清特異性IgE升高，這和短暫的速發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān)，提示在臨床上AD病情得到有效控制后再行ASIT治療。目前ASIT主要有5種方式：皮下注射、舌下含服、口服、經(jīng)皮免疫治療及淋巴免疫治療。其中，塵螨的皮下注射和舌下含服常用于治療AD。2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦舌下脫敏為治療AD、過敏性皮炎、過敏性哮喘的主要方法之一[11]。一項早期有關(guān)7個臨床觀察的薈萃分析結(jié)果顯示[12]，接受變應(yīng)原ASIT的AD患者中70.8%有效。迄今已有至少11項設(shè)有對照的臨床試驗發(fā)表，最常針對的變應(yīng)原是塵螨，其中8項結(jié)果顯示變應(yīng)原ASIT療效顯著優(yōu)于對照組。新近一項塵螨ASIT治療AD的大規(guī)模雙盲隨機(jī)臨床試驗結(jié)果顯示，ASIT對塵螨過敏的AD患者有效，其療效呈劑量相關(guān)性，并且高劑量組可顯著降低治療所需的外用糖皮質(zhì)激素用量[13]。Bae等[14]進(jìn)行了ASIT治療AD的系統(tǒng)性回顧及Meta分析，發(fā)現(xiàn)ASIT可有效治療重度AD患者；ASIT長時間治療（≥1年）在AD患者中有顯著療效；皮下注射療效顯著。舌下含服治療和兒童AD治療的數(shù)據(jù)分析未顯示統(tǒng)計學(xué)意義，可能與納入的病例數(shù)較少有關(guān)。

Qin等[15]對107例AD患者進(jìn)行舌下免疫治療評估。研究者將受試者隨機(jī)分為接受粉塵螨滴劑加藥物治療的實驗組和僅用藥物治療的對照組，實驗結(jié)果顯示，實驗組的有效率（77.78%）顯著高于對照組（53.85%），在隨訪的12個月內(nèi)，實驗組的每日藥物評分及視覺模擬量評分均顯著小于對照組。研究提示，粉塵螨滴劑舌下含服可以減少治療藥物劑量，提高患者依從性，是一個有效的ASIT方法?；诩韧慕?jīng)驗，筆者在試驗中選擇SCIT或SLIT對AD患者進(jìn)行脫敏治療，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，治療1年后兩組患者雖然在瘙癢積分上存在一定差異（SCLT組較SLIT組改善更明顯），但在皮損積分和癥狀總積分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的有效率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。說明SCIT和SLIT治療AD患者的臨床療效差異并不大。

傳統(tǒng)經(jīng)皮下注射途徑給藥，稱為SCIT，通常以遞增劑量的方式給予患者變應(yīng)原提取物（變應(yīng)原疫苗）皮下注射，從而改善暴露于致敏變應(yīng)原時產(chǎn)生的臨床癥狀[16]。該法免疫原性高，臨床療效顯著，但因曾發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)其安全性引起人們的極大關(guān)注。SLIT作為另一種脫敏治療的方式，具有應(yīng)用方便、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，但療效尚有待提高。SLIT可能作用機(jī)制是舌下黏膜組織血運(yùn)豐富，變應(yīng)原可迅速被吸收并通過循環(huán)進(jìn)入肺、腸道等器官的淋巴組織，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生變應(yīng)原特異性抗體（IgE），并能激活黏膜中的前炎性細(xì)胞、使過敏性疾病患者變應(yīng)原特異性的Th2向Th1發(fā)生偏移 ，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，達(dá)到有效治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。世界變態(tài)反應(yīng)機(jī)構(gòu)（World Allergy Organization，WAO）意見書認(rèn)為[17]，SLIT可能通過與SCIT相似的機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但前者在口腔黏膜和（或）局部淋巴結(jié)作用較突出，是一種無創(chuàng)、方便的ASIT新方法，且SLIT對患者年齡沒有具體的上限或下限，甚至在5歲以下 幼兒中也可應(yīng)用[18]。當(dāng)前SCIT與SLIT已經(jīng)成為ASIT最主要的兩種途徑，然而二者的優(yōu)劣尚無統(tǒng)一的結(jié)論 。SLIT多在患者家庭中自行操作，遠(yuǎn)離醫(yī)護(hù)人員的直接監(jiān)控，因此醫(yī)生應(yīng)向患者及家屬交代清楚用藥前后注意事項，如何識別和處理不良反應(yīng)，以及保持良好的醫(yī)患溝通尤為重要，所以其安全性尚待進(jìn)一步證實。從總體上看，ASIT具有良好的安全性，但臨床上發(fā)生局部和全身不良反應(yīng)的風(fēng)險依然存在，包括注射部位的瘙癢、紅暈、腫脹、硬結(jié)、壞死，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)休克、喉頭水腫、蕁麻疹、血管炎、支氣管哮喘等。而這又會影響患者對長期治療的依從性。本文試驗結(jié)果表明，SCIT組和SLIT組全身不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者及時處理，及時調(diào)整藥物劑量，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生，以提高安全性及患者治療的依從性。

ASIT一般需要持續(xù)治療2年以上，患者的依從性是確保治療成功和取得良好效果的關(guān)鍵。本文患者在治療第1年內(nèi)依從性較好，無中途退出。但1年以后因為種種原因（如治療效果不滿意、交通不方便、不能耐受不良反應(yīng)等）退出治療的較多，故未統(tǒng)計2年的臨床療效及不良反應(yīng)。國外報道顯示，SCIT和SLIT的依從性在75%～90%[19]，國內(nèi)報道顯示SCIT組和SLIT組的依從性分別為86.4%和79.7%[14]，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對患者進(jìn)行必要的健康教育，說服其完成整個療程的脫敏治療，針對不同個體選擇不同的脫敏治療方式，提高患者的依從性，是特異性免疫治療成功的關(guān)鍵之一。