狄 梅，呂雪蓮，褚小玲

臨床資料

圖1 乳房Paget病患者乳房皮損

患者，女，53歲。因右側(cè)乳頭和乳暈反復(fù)紅斑、滲出、結(jié)痂3年，于2017年4月5日就診。3年前，無明顯誘因患者右側(cè)乳頭溢出少量清亮液體，之后同側(cè)乳暈出現(xiàn)一小片紅斑伴瘙癢，搔抓后出現(xiàn)少量滲出和結(jié)痂，于外院按濕疹伴感染對癥處理，療效欠佳；1年零11個月前，行右側(cè)乳暈皮損活檢術(shù)，組織病理顯示濕疹樣改變。后予中草藥口服加外洗，右側(cè)乳暈紅斑面積漸增大，反復(fù)出現(xiàn)滲出、結(jié)痂伴瘙癢，乳頭仍有溢液。之后仍按濕疹間斷治療（口服依巴斯汀、四妙丸、濕毒清膠囊，外用復(fù)方多黏菌素B軟膏等），局部清潔換藥，但病情遷延不愈。自起病以來，患者二便正常，近一年體重下降5 kg左右。既往糖尿病及高血壓病病史10年，口服二甲雙胍和富馬酸比索洛爾，血壓及血糖控制良好。體格檢查：患者一般情況良好，身高165 cm，體重54 kg。皮膚科情況：右側(cè)乳頭較左側(cè)低平萎縮，右乳頭、乳暈可見邊界不清楚的不規(guī)則暗紅斑，面積約3.5 cm2、占乳頭乳暈面積的3/4，表面不規(guī)則糜爛，少量滲出，邊緣暗褐色結(jié)痂，輕度浸潤感，乳暈外皮膚未受累，未捫及皮下包塊（圖1），左側(cè)乳頭乳暈未見異常。雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)未觸及。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)、血生化未見異常；雙側(cè)乳腺軸位+側(cè)位鉬靶檢查：雙側(cè)乳腺增生，多發(fā)鈣化灶，右側(cè)乳頭凹陷。淋巴結(jié)彩色多普勒超聲示：雙側(cè)腋窩未見明顯異常增大淋巴結(jié)。超聲心動檢查：二尖瓣返流（輕度），左室舒張功能減低。切取右側(cè)乳暈部分紅斑（深度達皮下脂肪層），組織病理示：棘層肥厚，表皮內(nèi)見較多異形腫瘤細(xì)胞，散在或呈巢團狀分布，瘤細(xì)胞圓形或卵圓形，胞體大、胞質(zhì)豐富淡染，細(xì)胞核染色質(zhì)顆粒狀，核仁明顯，可見核分裂像，真皮淺層較多淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤（圖2a，2b）。免疫組化染色結(jié)果：CK7、EMA、CEA、HER2均陽性，GCDFP-15灶狀陽性，ER、PR、CK20、P63、P40、S-100及 Melanoma均陰性。AB-PAS染色弱陽性。同時借閱3年前外院組織病理切片，可見表皮內(nèi)散在異形腫瘤細(xì)胞，胞體大、胞質(zhì)豐富淡染，細(xì)胞核較大呈泡狀，核仁明顯，真皮淺層淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤（圖2c）。外院組織蠟塊補充免疫組化示：CK7、EMA、CEA均陽性。診斷：乳房Paget病。治療：患者確診后轉(zhuǎn)至我院乳腺外科治療。根據(jù)乳腺癌治療規(guī)范，因病變累及乳頭、乳暈，無法保留乳房，故患者于就診2個月后行乳腺癌改良根治術(shù)，切除右側(cè)乳腺組織并行右側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃。切除物組織病理示：表皮內(nèi)可見異形細(xì)胞，乳頭下導(dǎo)管上皮異形腫瘤細(xì)胞浸潤，細(xì)胞核深染、可見核仁，真皮及皮下可見淋巴細(xì)胞浸潤，血管擴張充血；周圍乳腺陳舊性出血、纖維包裹及鈣化結(jié)節(jié)，少許導(dǎo)管上皮增生（圖2d）。免疫組化染色：CK7、EMA、CEA、GCDFP-15、AR均陽性，HER2強陽性，Ki-67（皮膚約60%陽性，導(dǎo)管內(nèi)20%陽性）（圖 3a-3f），ER、PR、CK20、P63、P40、S-100、Melanoma、PD-L均陰性，AB-PAS染色陽性。淋巴結(jié)未見腫瘤細(xì)胞（乳腺內(nèi)側(cè)0/2；腋窩0/27）。組織病理診斷（右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)標(biāo)本）：①乳房Paget病；②導(dǎo)管原位癌。患者術(shù)后未做放療、化療及內(nèi)分泌治療，口服烏苯美司 30 mg每日1次。術(shù)后14個月，皮損無復(fù)發(fā)，行乳腺超聲多譜勒及胸部X線檢查及腫瘤標(biāo)志物檢測正常。

討論

圖2 乳房Paget病患者兩次皮損及切除物組織病理

乳房Paget病又名乳房濕疹樣癌，目前認(rèn)為本病幾乎均與潛在的乳腺導(dǎo)管癌有關(guān)，可能起源于Toker細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞發(fā)生于乳腺導(dǎo)管近開口處，為乳頭下乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌。這種導(dǎo)管內(nèi)癌可向下侵入乳腺，而向外則侵入表皮。乳房Paget病常發(fā)生于中年以上女性（平均40～60歲），常見于單側(cè)乳頭、乳暈及其周圍，呈濕疹樣外觀[1]。由于其臨床表現(xiàn)的非特異性，且可呈間斷緩解的假象，易被臨床誤診。當(dāng)疾病遷延至晚期，病變可進一步向深部擴展。該病從有皮膚改變到出現(xiàn)明顯腫瘤樣表現(xiàn)可能有較長的病程經(jīng)過， 如能盡早確診，可以保證患者獲得長期生存機會[2]。本例患者多次就醫(yī)均按濕疹治療，且療效不佳，病情進一步進展，再次提示臨床醫(yī)生：對于出現(xiàn)病程較長的乳房濕疹樣損害的中老年女性患者，應(yīng)警惕本病。

圖3 乳房Paget病患者皮損及切除物免疫組化組織病理（SP法×100）

乳房Paget病有特征性的組織病理表現(xiàn)，但尚需與鮑恩病、無色素黑色素瘤等相鑒別[3]。本例患者的組織病理顯示Paget細(xì)胞在表皮呈巢狀，與鮑恩病、無色素惡性黑素瘤的瘤細(xì)胞巢很相似，但GCDFP-15和CEA陽性可與鮑恩病鑒別；S-100和Melanma陰性可排除無色素惡性黑素瘤的診斷。

本病臨床和組織病理同時誤診的報道少見。本例患者首次活檢，表皮內(nèi)可見少量異形細(xì)胞，仍被誤診，說明個別病理醫(yī)師對Paget細(xì)胞的認(rèn)識不足，或讀片不夠仔細(xì)認(rèn)真，當(dāng)HE染色不易辨認(rèn)時，應(yīng)輔助免疫組化染色方法協(xié)助診斷。另外，首次活檢的標(biāo)本細(xì)小、破碎，增加了診斷難度，提示疑似腫瘤疾病的標(biāo)本取材時，應(yīng)注意取材范圍及深度，取材手法輕柔，盡量減少標(biāo)本擠壓，當(dāng)病情與組織病理結(jié)果不符時，臨床醫(yī)生應(yīng)多次或多部位取材活檢。

乳房Paget病與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌關(guān)系密切。張韡等[4]報道22例乳房Paget病患者，在乳腺外科均確診為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；有2例發(fā)生全身廣泛轉(zhuǎn)移死亡，11 例行廣泛切除術(shù)后隨訪2～5年未見復(fù)發(fā)。趙揚等[5]報道2例并發(fā)乳腺癌的乳房Paget病，1例乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌（高級別、多灶），無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；另1例左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（中分化），脈管內(nèi)可見癌栓，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（22/28）[5]。而本例患者為乳房Paget病并發(fā)導(dǎo)管原位癌，局灶性可疑浸潤改變，需長期隨訪復(fù)查