劉世宏

（重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院 重慶 402560）

1.研究問題的提出

近年甲狀腺癌發(fā)病率增加迅猛，尤以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）為主。131I治療是DTC術后的重要治療手段，其治療的目的包括清除術后殘余甲狀腺組織（清甲）和治療甲癌轉移灶（清灶）兩個方面。

對于DTC患者首次131I治療后，評估其“清甲”是否徹底或是否存在甲癌轉移灶，是決定再次131I治療與否的關鍵。目前的評估手段以影像學及血清學檢查為主，但都存在一定的局限性。如血清學主要是根據(jù)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）結果評估，但TG的預測準確率不到80%；影像學包括99mTcO4-顯像、診斷劑量131I顯像、PET/CT顯像等，但這些方法在評估DTC術后殘余甲狀腺組織及轉移灶方面均存在一定缺陷。

2.研究目標

通過多種影像技術及與血清腫瘤標志物、外科手術后病理結果等的對照研究，客觀評價99mTc-MIBI顯像在分化型甲癌患者術后及大劑量131I治療前的應用價值，擬建立一種能準確評估DTC患者術后頸部殘余甲狀腺組織及體內甲癌轉移灶的影像檢查方法，為臨床提高DTC患者的大劑量131I治療提供重要理論和實踐依據(jù)。

3.研究意義

本研究擬對DTC患者術后及首次131I治療半年后，進行99mTc-MIBI雙時相顯像，研究其對評估DTC患者頸部術后殘余甲狀腺組織及甲癌轉移灶的價值，為臨床DTC的規(guī)范化治療提供重要理論和實踐意義。

4.主要研究內容

本研究擬對分化型甲癌患者術后及首次131I治療半年后，進行99mTc-MIBI雙時相顯像。

（1）建立樣本納入標準，并按標準嚴格篩選研究對象。

①研究對象均為接受甲狀腺全切或次全切的分化型甲癌患者，有術后病理依據(jù)證實；②所有DTC患者術后均未補充甲狀腺激素或至少停用甲狀腺激素4周以上。對年齡、性別等不作為納入標準。

（2）99mTc-MIBI顯像安排

①顯像時間安排在患者術后1～3月，擬行首次大劑量131I治療前，顯像前未服用過或至少停止服用甲狀腺制劑4周。

②99mTc-MIBI顯像方法：靜脈注射99mTc-MIBI 740-925 MBq(20～25mCi)，分別于注射顯像劑后20min和90min行頸胸部及全身的平面顯像，必要時對個別可疑病灶進行SPECT/CT斷層顯像或利用感興趣區(qū)（ROI）技術進行定量分析。

③圖像分析：由核醫(yī)學有經(jīng)驗的2名副主任以上的醫(yī)師共同閱片，確定感興趣區(qū)，并由專業(yè)核醫(yī)學技術人員進行影像處理與定量分析。

（3）血清TG水平測定，并與99mTc-MIBI顯像結果進行對照研究

測定患者在促甲狀腺激素（TSH）刺激下的血清TG水平，要求TSH＞30uIU/L（放射免疫分析方法測定），TG測定采用電化學發(fā)光方法測定。對所有研究對象的血清TG測定結果與99mTc-MIBI顯像結果進行對比分析，研究其在預測甲癌轉移灶方面的相關性。

（4）大劑量131I治療，及全身131I顯像與99mTc-MIBI顯像結果的對照研究

①研究對象完成99mTc-MIBI顯像后次日，安排一次性口服大劑量131I 100～150mCi(370～555MBq)；

②服用大劑量131I 后5～7天，安排患者行全身ECT顯像，了解131I在患者體內吸收情況，以評估患者頸部殘余甲狀腺組織及體內甲癌轉移灶情況。

③圖像分析：經(jīng)專業(yè)核醫(yī)學技術人員進行影像處理后，由核醫(yī)學有經(jīng)驗的2名副主任以上的醫(yī)師共同閱片，確定感興趣區(qū)，必要時對個別可疑病灶進行SPECT/CT斷層顯像或ROI技術進行定量分析。

④99mTc-MIBI顯像結果與全身大劑量131I顯像結果的對照研究，分析其相關性，對部分典型病灶或不匹配病灶進行外科手術后病理確診。

5.課題研究的方法

5.1 前期準備及現(xiàn)有條件和優(yōu)勢

5.1.1 工作基礎（與本項目相關的研究工作積累和已取得的研究工作成績）

（1）我們的研究團隊具有極強的協(xié)作精神，申請者具有多年從事臨床核醫(yī)學工作的經(jīng)歷，合作單位的段博士多年來一直進行放射性核素靶向診斷與治療的臨床研究工作，包括抗體、配體、蛋白多肽、腫瘤基因反義寡核苷酸的核素標記與應用等，尤其在單克隆抗體、完全人源化抗體、蛋白質多肽的制備、核素標記與鑒定、分子顯像等方面積累了豐富的經(jīng)驗，并有多篇相關論文發(fā)表。

（2）對分化型甲狀腺癌的診治我院具有較好的基礎，積累了大量的臨床經(jīng)驗。平均每年在我院加上合作單位接受外科手術的DTC患者約300～400人次，而接受大劑量131I治療的DTC患者約400～500人次，我院核醫(yī)學科與合作單位目前共采用131I治療的DTC患者近1萬人次。大量的臨床資料為我們進行大樣本量的研究提供了重要保障。

（3）課題組前期對部分術后及首次大劑量131I治療后的DTC患者進行了99mTc-MIBI與大劑量131I顯像的對照研究，取得了一定的研究結果，這些前期研究基礎為本課題研究提供了重要保障。

5.1.2 工作條件（包括已具備的實驗條件，尚缺少的實驗條件和擬解決的途徑。）

（1）本?；A與臨床核醫(yī)學實驗室：該實驗室已完成多項國家級自然科學基金項目及省部級項目的研究工作，具有較好的科研團隊和較強的科研能力，這是完成本項目的重要基礎；

（2）本院甲狀腺外科和核醫(yī)學科有大量擬接受131I治療的DTC患者，可供研究的樣本量充足，是完成本項目的重要前提；

（3）相關儀器設備與試劑本院具備，包括：SPECT/CT 1臺（Symbia型）、131I、99mTc-MIBI及體外分析實驗室（核醫(yī)學科醫(yī)學實驗室）等。

5.2 主要研究方法和技術路線

（1）本課題組設置核素治療組、影像分析診斷組、核醫(yī)學科實驗室組、臨床應用評價組。

（2）核素治療組負責在甲狀腺外科選擇術后確診為分化型甲狀腺癌患者，通過SPECT進行99mTc-MIBI顯像，進行臨床評價。

（3）影像分析組負責分化型甲狀腺癌術后99mTc-MIBI顯像進行分析。

（4）核醫(yī)學科實驗室組負責檢測病人血清TG、TSH等相關血清指標。為治療組提供相應的實驗室數(shù)據(jù)。

（5）臨床應用評價組負責對病人不同治療方案的效果進行綜合評價

5.3 技術關鍵與特色

（1）對影像的正確技術處理及結果的準確分析是本課題能得到科學結論的關鍵之一。本研究中所有顯像程序均嚴格按核素顯像操作規(guī)范執(zhí)行，由核醫(yī)學專業(yè)技術人員完成影像的技術處理、定量分析等；對影像結果由2名有經(jīng)驗的副主任以上的醫(yī)師共同閱片，避免因影像技術處理或閱片者主觀因素導致的錯誤結論。

（2）客觀判斷并解決顯像檢查中假陽性、假陰性問題也是本課題研究的關鍵。所有影像檢查均存在假陽性、假陰性問題，99mTc-MIBI顯像也不例外，解決方案包括：首先保證影像技術處理的規(guī)范、準確，避免人為因素導致的假陽性、假陰性，其次對與臨床不符合或99mTc-MIBI顯像與全身131I顯像結果不匹配等情況，采用外科手術后病理確診、結合ECT顯像等其他影像手段分析，以期盡可能得出科學結論。

5.4 課題研究的創(chuàng)新點

分化型甲狀腺癌（DTC）術后采用大劑量131I治療是國際公認的治療方法，但客觀評估其術后頸部殘余甲狀腺的多少及體內是否存在甲癌轉移灶，是后續(xù)131I治療的關鍵。本課題通過多種影像技術的對照研究，并結合血清腫瘤標志物進行對比分析，以客觀評價99mTc-MIBI顯像在DTC患者術后、大劑量131I治療前的應用價值，擬建立一種能準確評估DTC患者術后頸部殘余甲狀腺及體內是否存在甲癌轉移灶的影像檢查手段，具有較大的臨床實用性和社會價值。

6.課題實驗的組織與實施

（1）2018.01-2018.12 擬完成以下工作：病例選擇、分組、準備，99mTc-MIBI顯像、血清TSH、TG水平測定，大劑量131I治療及全身131I顯像，外科病理活檢等。

（2）2019.01-2019.04 數(shù)據(jù)資料的整理，統(tǒng)計分析，得出科學結論。

（3）2019.05-2019.12 總結成文并發(fā)表，課題驗收等。

7.結果

（1）目前進行了樣本選擇，共收集符合要求的術后確診為分化型甲癌病例65例。（2）分別進行了99nTC MIBI親腫瘤顯像，血TC、TSH測定。以及全身131碘顯像。其中，99aTC-M1B1顯像陽性2例，陽性率：32.3%。血清化測定中，正常率77%。其余數(shù)據(jù)見表。

表 研究對象測定結果

8.分析

8.1 影響99mTc-MIBI攝取的主要因素有：

（1）DTC細胞的代謝狀態(tài)。由于細胞的代謝狀態(tài)改變，通過膜電位降低，抑制99mTc-MIBI的攝取，從而影響99mTc-MIBI顯像的陽性率。（2）P一糖蛋白的表達程度。一糖蛋白一是一種多向性膜轉運蛋白，存在于多種腫瘤組織和正常組織中，的意思是滲透性，它是1996年被Juliano等發(fā)現(xiàn)的。99mTc-MIBI在腫瘤組織中是否濃聚與P一gp的表達程度有關。（3）腫瘤病灶的大小。國外研究認為99mTc-MIBI腫瘤陽性顯像時的假陰性主要來自較小的腫瘤。

8.2 99mTc-MIBI顯像診斷甲狀腺癌主要優(yōu)點

（1）于不受服用含碘藥物、食物或有關激素的影響，可避免停藥后對病人的不利。（2）檢查快速，于靜脈注射后分鐘內即可顯像。（3）病人受照劑量小。（4）對攝取和不攝取的病人都可用該顯像的方法顯示。

8.3 經(jīng)濟和社會效益分析：

（1）在我國近年來甲狀腺癌發(fā)病率越來越高，其中以分化型甲狀腺癌為主，131碘是術后甲癌病人治療的重要手段，尋找一種理想的評估DTC患者術后及首次131I治療后，是否需要再次131I治療清甲或清灶，在臨床上具有重要意義。通過99mTc-MIBI親腫瘤組織顯像，客觀的對病人病情進行評估后，選擇最佳治療方案，防止過度治療，最大限度地解決患者的痛苦，減輕病人的經(jīng)濟負擔。

（2）本研究可以幫助臨床醫(yī)生選擇更合適的治療方式和手段，減少和避免病人過度治療，有效的降低患者的治療費用和避免社會資源的浪費，具有較好的經(jīng)濟和社會效益。

8.4 存在問愚與展望

首先，99mTc-MIBI親惡性腫瘤的機理尚未完全明確。1990年Delmon等的研究證實，存活的惡性腫瘤細胞能特異性地攝取該顯像劑，攝取量遠高于正常細胞，而且排出又慢于正常細胞。通過放射自顯影技術證明。99mTc-MIBI能透過細胞膜進入細胞內，呈簇狀分布于靠近細胞核的胞漿中。研究認為，惡性腫瘤細胞的跨膜電位差對濃集起重要作用。進一步探討甲狀腺癌細胞攝取的機理將有助于解答這一問題。