羅 瑋，李 耘，劉 玲

1．江漢大學附屬湖北省第三人民醫(yī)院精神心理科(武漢 430030)；2.湖北省中醫(yī)院腦病科(武漢 430061)；3.湖北中醫(yī)藥大學(武漢 430065)

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)指由腦卒中引發(fā)的一種特殊類型的抑郁障礙，是腦卒中最為常見的精神并發(fā)癥，不僅給卒中患者帶來痛苦的體驗，而且直接影響患者的神經功能康復和生活質量，阻礙卒中的預后。近年已經證實抑郁與卒中之間存在雙向關聯(lián)，抑郁是卒中的獨立危險因素，而卒中可能會導致抑郁障礙的發(fā)生[1]。

卒中患者發(fā)生抑郁后，不僅導致認知功能下降，而且阻礙卒中后的康復過程，盡早發(fā)現(xiàn)并干預卒中后抑郁，能有效改善卒中患者的總體療效和預后。艾司西酞普蘭是西酞普蘭的S-異構體代謝產物，是目前療效確切的用于治療抑郁癥的常用藥物。加味滌痰湯可滌痰開竅、活血通絡，是用于治療中醫(yī)中風病的常用方。本研究收集2017年1月至2018年12月在我院住院及門診接受治療的PSD患者臨床資料，探討加味滌痰湯的臨床療效及作用機制。

資料與方法

1 一般資料 研究對象選擇我院2017年1月至2018年12月就診的PSD患者，包括住院及門診病例共60例，隨機分為治療組、對照組各30例。治療組男17例，女13例；年齡為(58.25±8.55)歲；NIHSS評分(10.40±3.06)分。對照組男14例，女16例；年齡(60.50±8.40)歲；NIHSS評分(11.40±3.20)分。另收集健康組病例10例，其中男6例，女4例；年齡(55.16±7.55)歲。經統(tǒng)計學分析，三組病例資料的性別、年齡及兩組患者病例資料的NIHSS評分(治療前)無差異(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標準：①腦卒中的診斷參照《各類腦血管病診斷要點》[2]，經腦部MRI或CT可明確。②抑郁癥的診斷參照中國精神障礙分類與診斷標準第三版(CCMD-3)[3]。

中醫(yī)診斷標準：①中風參照《中風病診斷標準》[4]。②郁證參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]。

納入標準：①年齡≥40歲，<75歲；②符合西醫(yī)診斷標準；③符合中醫(yī)診斷標準。

排除標準：①患有惡性腫瘤等嚴重基礎疾病，或肝腎功能不全者；②存在嚴重聽力、視力障礙不能完成神經心理測試者。

2 治療方法 對照組接受西藥抗抑郁治療，艾司西酞普蘭(規(guī)格：5 mg，國藥準字H20080599)，口服，10 mg/d。治療組在對照組的基礎上服用加味滌痰湯(茯苓15 g，制半夏、制南星、橘紅、炒枳實、竹茹、人參、丹參、川芎各10 g，石菖蒲、生姜、炙甘草各6 g)，水煎服，200 ml/d，觀察時間為8周。

3 觀察指標 收集三組觀察病例的清晨空腹外周血各5 ml，于抗凝留存后，以3000 r/min離心處理，10 min分離出血清于-80℃環(huán)境保存。采用酶聯(lián)免疫吸附劑(ELISA)法測定NF-κB水平、采用熒光定量PCR法檢測miR-146a水平，并與健康組血清標本作比較。

4 療效標準 ①兩組治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分比較。②抑郁癥療效比較：HAMD減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。漢密爾頓抑郁量表評分減分率≥75%為臨床治愈；74%≥減分率≥50%為顯效，49%≥減分率≥25%為有效，減分率<25%為無效。

結 果

1 兩組患者治療前后HAMD評分比較 見表1。HAMD評分中，治療組和對照組分別于治療后較前有明顯差異，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組在治療后改善較為明顯(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后HAMD評分比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.05

2 兩組患者臨床療效比較 見表2。療效比較中，治療組的總有效率93.33%，高于對照組76.67%(P<0.05)。

3 兩組患者治療前后Barthel、NIHSS評分比較 見表3。Barthel、NIHSS評分上，兩組治療后均較治療前改善，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，且治療組在治療后差異更明顯，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4 兩組患者治療前后血清NF-κB水平的比較 見表4。血清NF-κB水平上，兩組病例治療前與健康組比較含量均較高(P<0.01)；兩組病例在治療后與治療前比較NF-κB含量水平均降低(P<0.01，P<0.05)；以治療組降低更為明顯(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后Barthel、NIHSS評分比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.05

表4 兩組患者治療前后血清NF-κB水平的比較(pg/ml)

注：與健康組比較，△P<0.05；與治療前比較，◇P<0.05

5 兩組患者治療前后血清miR-146a水平的比較 見表5。血清miR-146a表達水平上，與正常組比較，兩組治療前miR-146a水平均升高(P<0.01)；與治療前比較，兩組治療后miR-146a水平均降低(P<0.05)；兩組治療后miR-146a水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表5 兩組患者治療前后血清miR-146a表達水平的比較

注：與治療前比較，△P<0.05；兩組治療后比較，◇P>0.05

討 論

卒中后腦組織受損，對情緒中樞造成損傷，腦內生化遞質5-HT和去甲腎上腺素(NE)減少會導致抑郁癥的產生，同時神經傳導通路的損毀也會導致患者情緒異常低落，此抑郁狀態(tài)又對患者恢復神經功能起到負作用，如不及時干預往往會使患者的獨立生活能力喪失、產生輕生念頭[6]。卒中后抑郁對患者的認知影響可延長患者神經功能缺損的恢復時間，降低卒中后生活質量，導致死亡率的增加，因此及早發(fā)現(xiàn)和治療對卒中后抑郁患者的恢復十分重要[7]。

中醫(yī)學認為卒中后抑郁(PSD)為中風與郁證之合病，郁證繼發(fā)于中風之后，又影響中風的康復。中風后氣機升降失常,肝膽失調,氣郁化火,形成少陽氣機郁滯,痰熱內蘊,擾心蒙竅,進而導致情志失常,形成“郁證”[8]。PSD源于中風病后，兩者在致病因素上一脈相承，亦為風、火、痰、瘀、氣、虛，中風病位在腦，若致病因素影響腦竅元神，則卒中后易合病郁證，通過精神、思維、行為的異常表現(xiàn)而出現(xiàn)抑郁性精神障礙。腦的正常生理功能依賴于充足的精血滋養(yǎng)，郁證的主要病機特點為痰濁阻滯，五臟精血和六腑清氣上行受阻，不能上榮于腦竅，元神不明則見精神、思維、情感的異常。痰濁所致精神情緒疾病以情緒沉默、思維呆板、反應遲鈍、情緒悲觀低落為特點，與PSD的情緒特征相吻合，因此痰濁阻竅、神機失用是PSD的基本病機。根據上述的病機理論，將化痰泄?jié)?、活血開竅作為PSD的治則，方擬用加味滌痰湯。滌痰湯出自南宋嚴用和的《濟生方》，有益氣祛痰、化濁開竅之效，加味滌痰湯取原方中橘紅、半夏、天南星、茯苓健脾安神、化痰理氣；枳實、竹茹化痰消痞、清熱化瘀；取人參大補元氣、益智安神；石菖蒲寧心開竅、化濕和胃；加味川芎、丹參以行氣止痛，活血祛瘀；生姜、甘草調和全方，共奏健脾化痰、益氣活血、醒腦開竅之功[9]。

NF-κB是由Rel/NF-κB家族多個亞單位構成的一組轉錄因子，在促成卒中后抑郁腦內慢性炎癥反應的形成和炎性產物水平持續(xù)升高過程中起重要作用。細胞在靜息狀態(tài)下，NF-κB位于胞漿中，與特定抑制蛋白IκB結合呈無活性狀態(tài)；當受到炎性細胞因子、氧自由基、Ca2+超載等外界信號刺激時，通過特定蛋白激酶作用，IκB磷酸化并得到降解，使NF-κB激活并由胞漿快速移位進入胞核，與靶基因的κB基序結合啟動基因轉錄，釋放促炎因子[10]。本研究結果表明，加味滌痰湯能夠抑制血清NF-κB的表達，影響卒中后抑郁的發(fā)生和發(fā)展。

miR-146a被稱為免疫系統(tǒng)的調節(jié)因子，與卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關。miR-146a是miR-146家族成員之一，在人類和小鼠大腦中，miR-146a含量豐富，參與轉錄因子NF-κB的調控,從而影響免疫炎癥相關蛋白的表達過程，在調節(jié)固有免疫和特異性免疫炎癥反應信號通路中發(fā)揮重要作用，通過表達或激活多種炎癥因子參與認知障礙的進展[11]。miR-146a能參與血管損傷應答過程，調控血管循環(huán)系統(tǒng)中血栓形成或炎癥信號通路中的重要基因的表達，參與缺血性腦卒中的發(fā)病過程[12]。反之，miR-146a可負反饋調節(jié)Toll樣受體/核轉錄因子-κB(TLRs/NF-κB)通路起到緩解炎癥的作用。因此，在炎癥反應過程中，miR-146a的表達差異既是炎癥反應的結果之一，也是炎癥反應的原因之一[13]。本研究結果表明，加味滌痰湯能夠抑制血清miR-146a的表達，阻斷炎癥反應的發(fā)生發(fā)展，改善卒中后抑郁的臨床表現(xiàn)。

現(xiàn)代藥理研究表明，滌痰湯[14]具有抗氧化、控制炎癥反應、抑制NF-κB信號通路活性的作用，方藥中石菖蒲[15]的有效成分β-細辛醚能直接抑制NF-κB的轉錄，天南星[16]提取物可以減少炎性物質分泌，降低炎癥反應。