謝小菲 黃廣英

【摘要】 目的：探討雷公藤多苷聯(lián)合小檗堿對早期糖尿病腎病患者的臨床治療效果。方法：選取2017年2月-2018年2月本院收治的106例早期糖尿病腎病患者，應(yīng)用隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，每組各53例。對照組應(yīng)用雷公藤多苷進(jìn)行治療，研究組應(yīng)用雷公藤多苷聯(lián)合小檗堿進(jìn)行治療。對比兩組患者臨床治療效果、治療前后兩組患者血脂水平、血清中炎性因子水平以及兩組患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平。結(jié)果：治療前兩組患者血脂水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），研究組患者血脂HDL-C、TG、TC水平均優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療前兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后研究組細(xì)胞中上述炎性因子水平均低于對照組（P<0.05）。治療前兩組患者UACR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組患者UACR下降幅度顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：雷公藤多苷聯(lián)合小檗堿治療早期糖尿病腎病患者，可以有效抑制血清細(xì)胞中的炎性因子，改善微循環(huán)、阻止微血栓形成。雷公藤多苷聯(lián)合小檗堿用藥，可使早期糖尿病腎病患者的UACR下降，臨床療效顯著。

【關(guān)鍵詞】 雷公藤多苷; 小檗堿; 早期糖尿病腎病; 治療效果

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Tripterygium Wilfordii Polyglycosides combined with Berberine on early diabetic nephropathy.Method：106 patients with early diabetic nephropathy admitted to our hospital from February 2017 to February 2018 were divided into control group and research group by random number table method，53 cases in each group.The control group was treated with Tripterygium Wilfordii Polyglycosides，while the study group was treated with Tripterygium Wilfordii Polyglycosides combined with Berberine.The clinical efficacy，blood lipid level，serum inflammatory factors and urinary albumin/creatinine ratio（UACR）were compared between the two groups before and after treatment.Result：Before treatment，there was no significant difference in blood lipid level between the two groups（P>0.05）.After treatment，there was no significant difference in LDL-C level between the two groups（P>0.05）;the levels of HDL-C，TG and TC in the study group were better than those of control group（P<0.05）.Before treatment，there were no significant differences in the levels of TNF-α，IL-18 and IL-6 between the two groups（P>0.05）;after treatment，the levels of inflammatory factors in the study group were lower than those of control group（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in UACR level between the two groups（P>0.05）.After treatment，UACR level in the study group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Tripterygium Wilfordii Polyglycosides combined with Berberine in the treatment of early diabetic nephropathy can effectively inhibit inflammatory factors in serum cells，improve microcirculation and prevent microthrombosis.Tripterygium Wilfordii Polyglycosides combined with Berberine can reduce UACR in patients with early diabetic nephropathy，and the clinical effect is significant.

【Key words】 Tripterygium Wilfordii Polyglycosides; Berberine; Early diabetic nephropathy; Therapeutic effect

First-authors address：Dongguan Peoples Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.010

隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活方式的變化，糖尿病發(fā)病率逐年飆升至2013年的10.4%，而合并糖尿病腎病的患者為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因，占糖尿病患者的20%～40%[1]，此人群亦隨著糖尿病發(fā)病率上升而不斷擴(kuò)大。糖尿病腎病早期表現(xiàn)為微量蛋白尿，如不及時干預(yù)治療，進(jìn)一步發(fā)展為臨床蛋白尿期，將會出現(xiàn)不可逆的腎臟損害。糖尿病腎病的發(fā)病原因仍在研究階段，有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病患者發(fā)病階段，在糖脂代謝紊亂的下游環(huán)節(jié)，慢性炎癥會出現(xiàn)，可能與患病晚期出現(xiàn)的慢性腎功能衰竭有關(guān)[2]。在糖尿病腎病早期對患者進(jìn)行科學(xué)合理的綜合治療，特別是針對調(diào)節(jié)糖脂代謝、慢性炎癥方面，可以降低糖尿病腎病的進(jìn)一步發(fā)展。雷公藤多苷具有免疫抑制作用，可進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、消炎，尤其針對繼發(fā)及原發(fā)性腎小球病變，治療效果顯著[3]。小檗堿則為臨床常用藥物，本研究將兩藥聯(lián)合應(yīng)用于早期糖尿病腎病的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2018年2月本院收治的106例早期糖尿病腎病患者，應(yīng)用隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，每組各53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)腎臟病改善全球預(yù)后（KDIGO）指南的建議，聯(lián)合慢性腎臟病（CKD）分期和白蛋白尿分期判定糖尿病腎病的嚴(yán)重程度[1]。慢性腎臟?。–KD）分期1期：腎臟損傷伴eGFR（腎小球濾過率）正常，eGFR為≥90 mL/（min·1.73 m2）;2期：腎臟損傷伴eGFR輕度下降，eGFR為60～89 mL/（min·1.73 m2）;3a期：eGFR輕中度下降，eGFR為45～59 mL/（min·1.73 m2）;3b期：eGFR中重度下降，eGFR為30～44 mL/（min·1.73 m2）;4期：eGFR重度下降，eGFR為15～29 mL/（min·1.73 m2）;5期：腎衰竭，eGFR為<15 mL/（min·1.73 m2）或透析。白蛋白尿分期，A1期：UACR<30 mg/g，A2期：UACR 30～300 mg/g，A3期：UACR>300 mg/g。本研究以符合上述診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)中糖尿病腎病G1A2、糖尿病腎病G2A2、糖尿病腎病G2A3。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神障礙的患者;（2）心、腦、脾、肺、肝臟功能不全者;（3）合并患有其他急性并發(fā)癥以及酮癥酸中毒患者;（4）泌尿系統(tǒng)疾病及腎臟腫瘤、腎動脈狹窄患者;（5）有血栓類疾病患者。所有患者均知情同意本研究并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)審核。

1.2 方法 兩組患者治療前均進(jìn)行常規(guī)治療，如：體育鍛煉、健康教育、飲食方面確保優(yōu)質(zhì)低蛋白控制量為0.5～0.8 g/kg，并進(jìn)行降糖藥服用或者胰島素皮下注射[4]。

1.2.1 對照組 進(jìn)行雷公藤多苷（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥公司，批號Z42191218））治療。方法：口服治療，20 mg/次，3次/d，連續(xù)服用90 d，服用期間，轉(zhuǎn)氨酶水平超過0～40 IU/L的2.5倍時，暫停用藥，恢復(fù)正常后再繼續(xù)服用[5]。

1.2.2 研究組 在對照組用藥基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)公司），于餐前30 min進(jìn)行口服用藥，500 mg/次，3次/d，連續(xù)服用90 d[6]。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 臨床治療效果分為顯效、有效、無效，顯效：患者水腫、蛋白尿、腎功能不全癥狀消失，與治療前相比較，UACR下降水平≥50%;有效：患者水腫、蛋白尿、腎功能不全癥狀較治療前有所減輕，UACR下降至25%～49%;無效：上述患病癥狀加重或改變不明顯，且UACR較治療前無改變?？傆行?顯效+有效。血脂水平檢測：患者進(jìn)行12 h禁食，取5 mL早晨空腹靜脈血，以速度3 000 r/min進(jìn)行低溫離心30 min，之后進(jìn)行生化檢測。檢測內(nèi)容包括：三酰甘油（TG）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。檢測應(yīng)用膠體金雙抗體夾心法進(jìn)行，劑盒廠家：上海紀(jì)寧實業(yè)有限公司。治療前及治療后90 d，對患者血清腫中的瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、IL-6進(jìn)行檢測。檢測方法為：酶聯(lián)免疫吸附法。實驗藥劑廠家：深圳新產(chǎn)業(yè)生物科技有限公司。觀察兩組患者治療3、6個月UACR下降情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男31例，女22例;年齡45～75歲，平均（61.3±1.2）歲;病程3～11年，平均（6.6±1.8）年。研究組男29例，女24例;年齡44～78歲，平均（62.1±1.6）歲;病程4～13年，平均（6.9±1.4）年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床治療效果對比 研究組患者糖尿病的臨床治療效果較對照組更優(yōu)（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血脂水平對比 治療前兩組患者血脂水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但研究組患者血脂HDL-C、TG、TC水平均低于對照組治療后（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清中炎性因子水平對比 治療前，兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組細(xì)胞中上述炎性因子水平均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組患者治療前后UACR水平對比 治療前，兩組患者蛋白尿水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組患者蛋白尿下降水平顯著高于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

當(dāng)前階段糖尿病腎病的具體發(fā)病機制尚不能被完全明確，增加了臨床治療的難度[7]。相關(guān)研究證明，高血糖狀態(tài)不斷持續(xù)下，會形成晚期糖化終產(chǎn)物，刺激機體腎臟釋放TNF-α、IL-18、IL-6等炎性因子，且會對生長因子、炎癥介質(zhì)、血管活性物質(zhì)的變化產(chǎn)生影響，造成組織受損。所以，如何有效控制患者炎性因子水平，已備受關(guān)注[8]。

雷公藤多苷為中藥，是一種具有抗免疫、消炎作用的免疫抑制劑，多用于治療免疫性疾病[9]。雷公藤多苷（TWP）為雷公藤去皮根的木質(zhì)部碎片提取后制成，其中的雷公藤甲素具有活性成分[10]。臨床針對各個類型的腎炎，均發(fā)揮重要的治療作用，可降低尿蛋白的出現(xiàn)程度[11]。經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)研究證實，使用不同劑量的雷公藤多苷對早期糖尿病腎病患者進(jìn)行治療后，患者的尿蛋白水平明顯下降，相關(guān)范圍內(nèi)，尿蛋白下降率隨雷公藤用藥劑量的加大呈現(xiàn)增高趨勢，并且不會對患者的骨髓造血系統(tǒng)及肝腎功能產(chǎn)生毒副作用，但其機制還不明確[12]。本研究中研究組患者早期糖尿病腎病臨床治療效果較對照組更優(yōu)（P<0.05）;治療前兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計續(xù)意義（P>0.05），治療后研究組細(xì)胞中上述炎性因子水平均低于對照組（P<0.05）。

小檗堿是一種生物堿，提取自中藥黃連、黃柏，也叫黃連素[13]。小檗堿屬抗菌藥物，目前臨床上多用于治療腸道感染等感染類疾病。同時小檗堿在治療早期糖尿病腎病方面同樣具有療效[14]。相關(guān)研究證實，小檗堿可以降低早期糖尿病腎病患者的相關(guān)炎性指標(biāo)水平，使血液流變學(xué)得到改善，改變血脂水平。小檗堿還可抑制醛糖還原酶水平，使尿白蛋白排泄量降低，保護(hù)患者腎臟[15-20]。治療前，兩組患者血脂水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），研究組患者血脂HDL-C、TG、TC水平優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療前，兩組患者UACR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組患者UACR下降水平顯著高于對照組（P<0.05）。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合小檗堿治療早期糖尿病腎病患者，可能通過抑制血清細(xì)胞中的炎性因子，改善微循環(huán)、阻止微血栓形成，從而緩解早期糖尿病腎病患者水腫等癥狀，并顯著降低患者UACR，達(dá)到理想的臨床療效，以期改善預(yù)后，值得臨床應(yīng)用。本研究聯(lián)合應(yīng)用二藥僅用于輕癥、早期患者，對于臨床分期更嚴(yán)重患者的治療及其安全性有待下一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292-301.

[2]畢丹艷，李芹，張虹，等.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（10）：880-882.

[3] Zhou X H，F(xiàn)U W J，Wang B D，et al.Effect of Tripterygiumwilfordii glycosides combined with gestrinoneon endometriosis and serum cytokine expression[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2016，41（18）：3478-3482.

[4] Wang Q F，Nephrology D O，Hospital Z M.Clinical Efficacy of Low Dose Tacrolimus combined with Tripterygium Wilfordii Polyglycoside Target in the Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy[J].Guide of China Medicine，2017，22（49）：544-546.

[5]李廣科，李娟，袁耀，等.雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松對SLE患者CD4+CD25+T細(xì)胞的影響及其療效[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（6）：798-801.

[6]王宇思，趙曉偉，周月宏.艾塞那肽聯(lián)合川芎嗪對早期2型糖尿病患者肺功能的影響[J].實用藥物與臨床，2017，20（2）：161-166.

[7]林正均.雷公藤多苷聯(lián)合福辛普利治療過敏性紫癜性腎炎的臨床療效及相關(guān)機制研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（7）：1448-1450.

[8]高鵬，霍愛鑫，劉宇宏.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29（11）：1511-1515.

[9]曹爽，張正芳.黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷治療CKD2～3期患者的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2016，17（12）：1102-1103.

[10] Wang Y Y，Jin M H，Wang W B.Research on the overall effect of methotrexate combined with multi-glycosides of tripterygiumwilfordiion the clinical intervention of rheumatoid arthritis[J].Chinese Journal of Biochemical & Pharmaceuticals，2017，15（54）249-251.

[11] Hong Y，Gui Z，Cai X，et al.Clinical efficacy and safety of tripterygium glycosides in treatment of stage Ⅳ diabetic nephropathy：A meta-analysis[J].Open Medicine，2016，11（1）：611-617.

[12]董坤倫，尚軍潔，陶磊.小檗堿聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病血清炎癥因子及胰島功能的影響[J].臨床與病理雜志，2017，37（7）：1418-1422.

[13]黃波，羅文豐.雷公藤多苷片聯(lián)合潑尼松對風(fēng)濕性多肌痛患者的療效及血漿、免疫蛋白的影響分析[J].中國地方病防治雜志，2017（4）：436-437.

[14]陳奕名，孫廣平，孫彥國.鹽酸小檗堿對肥胖的糖尿病前期患者體重的影響及治療后轉(zhuǎn)歸[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2017，22（1）：54-56.

[15] Yang Y，Xie L，Nephrology D O，et al.Effect of Tripterygium Wilfordii Glycosides on the elderly patients with idiopathic membranous glomerulonephritis and influence on inflammatory markers[J].Drug Evaluation Research，2018，15（22）：354-357.

[16]王云霞.前列地爾、雷公藤多甙片聯(lián)合治療糖尿病腎病蛋白尿的臨床作用研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2015，17（9）：920-921.

[17]丁海華，邱原野，王盈盈，等.小檗堿對糖尿病腎病大鼠nephrin、podocin和α3β1整合素表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2015，15（10）：1414-1420.

[18]富佳杰，朱斌，殷佳珍，等.益氣補腎中藥與雷公藤多苷聯(lián)合纈沙坦治療脾腎氣虛型糖尿病腎病的隨機對照研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16（10）：881-883.

[19]袁藝華.前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的療效及對腎功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（25）：2819-2821.

[20]常保超，陳衛(wèi)東，張燕，等.雷公藤多苷聯(lián)合黃芪顆粒治療2型糖尿病腎病療效觀察[J].中成藥，2014，36（9）：1827-1830.

（收稿日期：2018-10-31） （本文編輯：周亞杰）