李鎮(zhèn)，邵名亮，胡龍，馮啟凡

冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，其在我國(guó)居民所有死亡疾病構(gòu)成中所占的比例已達(dá)40%以上，成為居民的首要死因[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，可通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖進(jìn)而形成動(dòng)脈粥樣硬化[2]。臨床流行病學(xué)研究證明，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是冠心病的危險(xiǎn)因素[3-4]。血脂異常是冠心病的另一重要危險(xiǎn)因素，載脂蛋白(Apo)對(duì)脂蛋白的結(jié)構(gòu)與功能起著決定性作用。先前研究表明，較低的高密度脂蛋白(HDL)水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5-6]。ApoA-I(載脂蛋白A-Ⅰ)是HDL中最主要的Apo，F(xiàn)lorvall等[7]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于其他脂蛋白以及Apo指標(biāo)，ApoA-I對(duì)于預(yù)測(cè)心血管疾病預(yù)后的作用最強(qiáng)。但是，同樣有研究表明血清Hcy與ApoA-I水平之間存在一定的相關(guān)性[8]。目前國(guó)內(nèi)同時(shí)分析Hcy及ApoA-I與冠心病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究不多，且樣本量較小。因此，本研究同時(shí)分析血清Hcy與ApoA-I水平，基于較大的樣本量來(lái)探討二者與冠心病之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年11月至2018年2月在宣城市人民醫(yī)院經(jīng)冠脈造影初次診斷為冠心病的病人168例，男性108例，女性60例，年齡范圍為38～78歲，年齡(61.4±7.1)歲。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為左主干、左前降支、回旋支冠狀動(dòng)脈和右冠狀動(dòng)脈中至少一支冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%[9]。根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄累及部位及支數(shù)，將冠心病病人嚴(yán)重程度分為單支病變、雙支病變、多支病變組。左主干冠狀動(dòng)脈病變者，無(wú)論是否累及左前降支、左回旋支，均視為雙支病變，若同時(shí)累及右冠脈病變，則視為多支病變組。根據(jù)造影結(jié)果，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度計(jì)算SYNTAX評(píng)分，根據(jù)評(píng)分結(jié)果再分為低危組(1～22分)、中危組(23～32分)及高危組(>32分)[10]。對(duì)照選擇同期在該院檢查，根據(jù)相關(guān)癥狀及心電圖改變排除冠心病，必要時(shí)予以行冠脈CT血管造影(CTA)或行冠脈造影檢查排除冠脈病變的人群，對(duì)照組均未服用葉酸、B族維生素、Hcy、抗癲癇藥物、降脂藥物，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共179例。男性114例，女性65例，年齡范圍為40～77歲，年齡(60.5±7.3)歲。本研究中所有病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 指標(biāo)檢測(cè) 抽取研究對(duì)象清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心后分離血清。血清Hcy采用循環(huán)酶法測(cè)定，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。血清ApoA-I、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及低密度脂蛋白(LDL)采用美國(guó)BECKMAN DX-800型生化分析儀，試劑盒購(gòu)自北京利德曼公司。所有實(shí)驗(yàn)步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較分析 兩組年齡、病人年齡>60歲者、性別、吸煙史、家族史、糖尿病史以及TG比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。冠心病組病人體質(zhì)指數(shù)、高血壓史構(gòu)成比、血清TC及低密度脂蛋白(LDL)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，具體見(jiàn)表1。

表1 冠心病組與對(duì)照組一般特征資料比較

注：TC為總膽固醇，TG為三酰甘油，LDL為低密度脂蛋白

2.2 冠心病組與對(duì)照組血清Hcy和ApoA-I水平的單因素比較分析 冠心病組病人血清Hcy水平為14.18(10.99,15.43)μmol/L，顯著高于對(duì)照組9.03(8.26,9.70)μmol/L(Z=-11.69，P<0.001)。冠心病組病人血清ApoA-I水平為1.15(0.88,1.42)g/L，顯著低于對(duì)照組1.64(1.35,1.82)g/L(Z=-9.81，P<0.001)，具體見(jiàn)圖1。

注：ApoA-I為載脂蛋白A-Ⅰ，Hcy為同型半胱氨酸圖1 冠心病組與對(duì)照組血清ApoA-I(A)和Hcy(B)水平分布的箱式圖

2.3 冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的二分類(lèi)logistic回歸分析 以疾病狀態(tài)(冠心病=1；對(duì)照組=0)作為因變量，將年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓史、糖尿病史、家族史以及血清TC、TG、LDL、Hcy、ApoA-I水平納入模型，進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，結(jié)果顯示：有高血壓史、血清TC高、Hcy高、ApoA-I水平低是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中血清Hcy水平每增加1個(gè)三分位等級(jí)，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的OR值為2.39(95%CI：1.53～3.70)；血清ApoA-I水平每增加1個(gè)三分位等級(jí)，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的OR值為0.79(95%CI：0.65～0.96)。具體見(jiàn)表2。

表2 冠心病168例發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的二分類(lèi)logistic回歸分析

注：TC為總膽固醇，Hcy為同型半胱氨酸，ApoA-I為載脂蛋白A-Ⅰ

2.4 血清Hcy和ApoA-I水平與血管病變程度的關(guān)聯(lián)性分析 進(jìn)一步按照冠脈病變支數(shù)將冠心病病人分為三組，相關(guān)分析結(jié)果顯示，Hcy與血管病變支數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系(rs=0.252，P<0.05)，卡方趨勢(shì)性檢驗(yàn)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ptrend<0.05)；ApoA-I與血管病變支數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(rs=-0.257，P<0.05)，卡方趨勢(shì)性檢驗(yàn)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ptrend<0.05)。SYNTAX評(píng)分與Hcy及ApoA-I的相關(guān)分析結(jié)果顯示，Hcy與SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)(rs=0.246，P<0.05)，ApoA-I與SYNTAX評(píng)分之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(rs=-0.094，P>0.05)，具體見(jiàn)表3。

3 討論

冠心病作為我國(guó)居民的首要死因，針對(duì)其進(jìn)行病因?qū)W的研究至關(guān)重要。除被廣泛探討的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如吸煙、肥胖、冠心病家族史、糖尿病史等，目前更多的研究開(kāi)始關(guān)注機(jī)體各項(xiàng)生化指標(biāo)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，在控制了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以及相互調(diào)整了Hcy、ApoA-I后，血清Hcy、ApoA-I與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間存在獨(dú)立的關(guān)系。另外，血清Hcy、ApoA-I水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)之間存在關(guān)聯(lián)。

動(dòng)脈粥樣硬化的形成是一個(gè)慢性的病理改變，許多研究已經(jīng)證實(shí)Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化形成有關(guān)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy一方面可引起血管內(nèi)皮損傷及功能異常[3]，同時(shí)可使主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)入增殖期、促進(jìn)其在8-甘油磷酸的誘導(dǎo)下發(fā)生鈣化，從而刺激平滑肌細(xì)胞的增殖[11]。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy不僅與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，同時(shí)與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)之間存在正相關(guān)，這與姜振偉、黃方[12]的研究結(jié)果一致。體內(nèi)高Hcy水平引起血清非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸(ADMA)水平升高，Hcy中蓄積的ADMA會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)，降低一氧化氮水平并損害一氧化氮的生物利用度，相應(yīng)的過(guò)氧亞硝酸鹽的其他產(chǎn)物會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙以及血栓的形成[13]。而且，過(guò)氧亞硝酸鹽反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，加劇冠心病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。

HDL是心血管的保護(hù)因子，機(jī)體水平升高時(shí)可以降低血TC水平，對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的形成具有保護(hù)作用。作為HDL的主要Apo，ApoA-I能夠維持HDL結(jié)構(gòu)，識(shí)別受體并參與TC逆運(yùn)轉(zhuǎn)。Hcy與ApoA-I在冠心病的致病機(jī)制上存在一些聯(lián)系。一方面，高Hcy促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，加速低密度脂蛋白(LDL)向氧化修飾低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化生成，并且使HDL清除加速，從而使ApoA-I對(duì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用顯著減弱[15]。另一方面，高Hcy能夠抑制肝臟代謝功能，使高水溶性的ApoA-I合成減少，影響HDL生成，從而使血管壁增厚和形成動(dòng)脈粥樣硬化[16]。本研究在多因素logistic回歸分析中同時(shí)校正了Hcy水平，分析結(jié)果顯示，血清ApoA-I水平升高與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，提示血清ApoA-I與冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)機(jī)制。該結(jié)果為臨床上應(yīng)用多個(gè)生化指標(biāo)聯(lián)合輔助診斷冠心病提供了理論支持。

表3 冠心病168例血清Hcy和ApoA-I水平與血管病變嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性分析

注：Hcy為同型半胱氨酸，ApoA-I為載脂蛋白A-I；aP<0.05

SYNTAX評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)冠脈病變位置、嚴(yán)重程度、分叉、鈣化等解剖特點(diǎn)定量評(píng)估冠心病病人冠脈病變的復(fù)雜程度，是目前針對(duì)冠心病病人的有效評(píng)分系統(tǒng)之一。Liu等[17]研究者發(fā)現(xiàn)，高Hcy可增加冠心病病人由穩(wěn)定性心絞痛發(fā)展為不穩(wěn)定心絞痛以及急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)的高Hcy與冠脈病變支數(shù)、SYNTAX評(píng)分呈正相關(guān)的結(jié)果與該結(jié)論一致。另本研究提示，ApoA-I與冠脈病變支數(shù)呈負(fù)相關(guān)，ApoA-I與SYNTAX評(píng)分之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。而趙衛(wèi)東等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人餐后血清ApoA與冠脈病變SYNTAX評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，造成本研究結(jié)果與之不同的原因可能是兩研究標(biāo)本采集時(shí)間的不同，故本研究的這一發(fā)現(xiàn)仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

結(jié)合本研究結(jié)果，本研究為高Hcy、低ApoA-I與高冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系提供了流行病學(xué)證據(jù)。在冠心病的一級(jí)預(yù)防中，及時(shí)補(bǔ)充葉酸、B族維生素、低脂低糖飲食應(yīng)該被提倡。但是，本研究為橫斷面研究，且考慮到傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的混雜作用。在未來(lái)的研究中，我們將前瞻性地對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪(fǎng)觀察，進(jìn)一步探討血清各項(xiàng)生化指標(biāo)與冠心病發(fā)病以及病人疾病結(jié)局之間的關(guān)系。