張莉，劉菊菊

早產(chǎn)是圍生醫(yī)學(xué)中即復(fù)雜又常見的妊娠并發(fā)癥，早產(chǎn)兒往往發(fā)病率、病死率和后遺癥發(fā)生率均較高，另一方面研究發(fā)現(xiàn)胎兒在宮內(nèi)時(shí)間越長(zhǎng)出生后存活率越高，因此減少早產(chǎn)發(fā)生可有效提升新生兒生存質(zhì)量[1]。早產(chǎn)表現(xiàn)為不規(guī)則宮縮，宮口開大3 cm以內(nèi)但胎膜仍保持完整，可伴有少量陰道出血或血性分泌物，此為早產(chǎn)的重要征兆。研究發(fā)現(xiàn)先兆早產(chǎn)孕婦體內(nèi)具有較高的催產(chǎn)素敏感性和催產(chǎn)素受體密度，因此阻斷催產(chǎn)素與受體結(jié)合是治療先兆早產(chǎn)的途徑之一[2]。阿托西班可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮肌層縮宮素受體，在受體水平上抑制由縮宮素導(dǎo)致的子宮收縮，達(dá)到治療早產(chǎn)的目的，已逐步在臨床推廣，但目前臨床關(guān)于阿托西班的用藥方案仍無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]。為進(jìn)一步明確阿托西班用藥安全性，本研究比較了不同療程阿托西班對(duì)于先兆早產(chǎn)的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照的方法,選擇2017年5月至2018年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院收治的孕婦80例，所有病人均因出現(xiàn)宮縮、腹部墜脹、陰道血性分泌物等現(xiàn)象就診，符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第6版關(guān)于先兆早產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。病人年齡范圍為21～38歲，孕周范圍為24～33周，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為不同治療方案的長(zhǎng)療程組和短療程組各40例，兩組病人在年齡，孕周，體質(zhì)量和初/經(jīng)產(chǎn)婦比例方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，所有病人均知情并簽署同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦年齡18周歲以上，單胎妊娠，孕周范圍為24～33周；(2)半小時(shí)宮縮至少4次，每次持續(xù)時(shí)間30秒以上；(3)血全套檢查、心電圖、胎心監(jiān)護(hù)和產(chǎn)科彩超無發(fā)現(xiàn)異常情況；(4)宮頸尚未擴(kuò)張或擴(kuò)張3 cm以下，子宮軟化度50%以上。其中(4)為參考條件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎膜早破、宮口開大3 cm以上；(2)妊娠高血壓、妊娠糖尿病、先兆子癇、陰道大量出血；(3)胎兒畸形或生長(zhǎng)受限、胎心異常、羊水過少、絨毛膜羊膜炎；(4)繼續(xù)妊娠對(duì)孕婦或胎兒有害，需立即分娩。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組均采用醋酸阿托西班注射液[輝凌(德國(guó))制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)M15133k，M17151h，L17809h；7.5 mg/mL，每支5 mL]進(jìn)行治療。長(zhǎng)療程方案(45 h方案)[3]：首劑用醋酸阿托西班注射液6.75 mg以大于1 min速度推注；隨后將40 mL阿托西班注射液用360 mL的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，以0.03 mg/min的速度連續(xù)3 h靜脈滴注，最后再以0.01 mg/min低劑量持續(xù)滴注直至達(dá)到預(yù)期宮縮抑制效果，總時(shí)長(zhǎng)約45 h。短療程方案(18 h方案)[3]：首劑用醋酸阿托西班注射液6.75 mg以大于1 min速度推注；隨后將阿托西班注射液20 mL用180 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，0.03 mg/min速度靜脈滴注3 h；然后以0.01 mg/min靜脈滴注直至達(dá)到宮縮抑制效果，總長(zhǎng)約18 h，如果宮縮成功抑制后重新出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀可給予重復(fù)的治療。兩種治療方案阿托西班總劑量均不超過330 mg，所有病人入院給予1個(gè)療程糖皮質(zhì)激素治療。

表1 先兆早產(chǎn)80例一般資料比較

注：CL為宮頸長(zhǎng)度

1.3.2 經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度(CL)方法 排空膀胱，有陰道出血者常規(guī)消毒外陰及陰道；病人取截石位，探頭放于陰道前穹隆，避免過度用力；退出探頭直到圖像模糊，再次插入，調(diào)整適當(dāng)壓力，將圖像放大到全屏的2/3以上，可清楚顯示內(nèi)口及外口，沿宮頸管內(nèi)膜測(cè)量宮頸內(nèi)口至外口的直線距離，3 min內(nèi)連續(xù)測(cè)量3次后取其最短值。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組孕婦治療后延長(zhǎng)孕期48 h和7 d的效果及治療過程中不良反應(yīng)；(2)將每組病人按照宮頸長(zhǎng)度是否分為CL≥20 mm組和CL<20 mm兩個(gè)亞組，比較兩個(gè)亞組宮縮抑制效果；(3)比較兩組保胎成功率、新生兒體質(zhì)量、出生1 min后Apgar評(píng)分以及新生兒并發(fā)癥情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 長(zhǎng)療程組48 h和7 d抑制宮縮有效率顯著優(yōu)于短療程組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組分娩時(shí)孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同療程阿托西班治療先兆早產(chǎn)宮縮抑制有效率比較

2.2 不同宮頸長(zhǎng)度病人使用阿托西班效果 經(jīng)Fisher確切概率法，長(zhǎng)療程組不同宮頸長(zhǎng)度孕婦使用阿托西班48 h和7 d宮縮有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；短療程組CL≥20 mm孕婦使用阿托西班48 h和7 d宮縮有效率顯著優(yōu)于CL<20 mm孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同宮頸長(zhǎng)度使用阿托西班治療先兆早產(chǎn)效果/例(%)

注：經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)，同組時(shí)間比較，aP=0.085,bP=0.021,cP=0.293，dP=0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 長(zhǎng)療程組出現(xiàn)心慌2例，頭痛3例，心跳加快3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率20.0%；短療程組出現(xiàn)心跳加快2例，惡心嘔吐1例，皮膚瘙癢2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率12.5%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.827，P=0.363)。

2.4 兩組新生兒情況比較 兩組保胎成功率，新生兒體質(zhì)量，1 min Apgar評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

3 討論

早產(chǎn)易導(dǎo)致新生兒組織器官不成熟，有可能導(dǎo)致各種新生兒疾病，且分娩時(shí)孕周越小圍產(chǎn)兒預(yù)后越差，時(shí)至今日早產(chǎn)仍是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒發(fā)病或死亡的主要原因，并且有接近1/4新生兒日后留下神經(jīng)、智力發(fā)育缺陷，因此對(duì)先兆早產(chǎn)孕婦及時(shí)進(jìn)行干預(yù)仍是圍生醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)[4-6]。

早期研究發(fā)現(xiàn)宮縮抑制劑可有效防止先兆早產(chǎn)，目前臨床應(yīng)用的主要有利托君、硝苯地平和硫酸鎂等，但這些藥物均有明顯副作用，限制了臨床的應(yīng)用[7-8]。阿托西班的出現(xiàn)改變了這一局面，作為催產(chǎn)素衍生物，其可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮肌層、蛻膜和羊膜上的催產(chǎn)素受體，減少肌細(xì)胞中鈣離子水平從而抑制宮縮[9]。自從2000年歐洲上市以來阿托西班便成為研究的熱點(diǎn)，盡管在與β受體抑制劑類宮縮抑制劑療效比較中阿托西班在療效方面并未展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，但研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)其他保胎藥物無效或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)用阿托西班仍可發(fā)揮治療效果[10]，不僅如此，阿托西班對(duì)于雙胎妊娠先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)均有顯著效果[11]，而Meta研究顯示阿托西班在安全性方面較其他類型宮縮抑制劑更具優(yōu)勢(shì)[12]。

表4 兩組阿托西班治療先兆早產(chǎn)新生兒情況比較

阿托西班也是美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦的唯一可用于維持用藥的宮縮抑制劑，早期給藥方法為在進(jìn)行18 h給藥后，根據(jù)后續(xù)宮縮抑制效果決定重復(fù)給藥或使用其他藥物，由于該藥安全性較好，在后續(xù)研究中逐步延長(zhǎng)給藥時(shí)間，最后形成45 h的長(zhǎng)療程方案，也就是在相關(guān)指南中推薦的方案[3,13]。盡管如此，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考量，阿托西班價(jià)格較為昂貴，而且兩種給藥方案效果差異不大，短療程更符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，持反對(duì)觀點(diǎn)學(xué)者則認(rèn)為長(zhǎng)療程方案雖然初期費(fèi)用高但大大降低了后期新生兒死亡及發(fā)病率更具優(yōu)勢(shì)[14-15]。本研究結(jié)果顯示長(zhǎng)療程及短療程產(chǎn)婦在最終分娩周數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿托西班起到有效延長(zhǎng)懷孕時(shí)間的作用；部分研究顯示長(zhǎng)療程可更好防止即刻早產(chǎn)，而本研究2組在圍生結(jié)局方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與研究對(duì)象較少有關(guān)。阿托西班的主要特點(diǎn)是抑制宮縮，本研究長(zhǎng)療程組孕婦在48 h和7 d宮縮抑制有效率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。宮頸長(zhǎng)度的不同同樣可以預(yù)測(cè)早產(chǎn)的發(fā)生[16]，本研究在對(duì)不同CL病人的對(duì)比中，發(fā)現(xiàn)CL<20 mm病人尤其不適用于短療程，而且延長(zhǎng)治療時(shí)間并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，從整體上看阿托西班長(zhǎng)療程治療更具有效性及安全性。不僅如此，由于部分先兆早產(chǎn)病人需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟，對(duì)宮縮的長(zhǎng)時(shí)間有效抑制更有利于病人順利完成激素治療，同時(shí)也為產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)孕婦進(jìn)行上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)運(yùn)獲得了時(shí)間。

綜上所述，不同療程阿托西班均可延長(zhǎng)先兆早產(chǎn)分娩時(shí)間，對(duì)圍生結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是45 h療程阿托西班在宮縮抑制方面效果更佳，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)于CL<20 mm病人應(yīng)采用45 h長(zhǎng)療程阿托西班進(jìn)行治療。