王蓓 劉冬 許西琳

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)性不完全可逆氣流受限為特征的臨床常見呼吸系統(tǒng)疾病，可危害患者健康[1]。COPD患者肺功能呈進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的活動能力和生活質(zhì)量[2～4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，到2020年COPD將成為世界第3位的死亡原因，并且其死亡率將居呼吸系統(tǒng)疾病的首位。研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可抑制中性粒細(xì)胞粘附、聚集、趨化和炎癥介質(zhì)的釋放，所以其有類激素類藥物的特性。因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在COPD防治中具有新的應(yīng)用前景[5]。有研究顯示，應(yīng)用6個月小劑量羅紅霉素可明顯改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能、臨床癥狀及生活質(zhì)量[6]；同時有研究顯示，長期小劑量阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD患者取得了良好的臨床療效[7]。因此，本研究通過對比觀察長期、小劑量羅紅霉素與阿奇霉素治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床癥狀、肺功能、血?dú)饧癈OPD發(fā)作頻率等，從而為COPD穩(wěn)定期患者提供預(yù)防、治療參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇60例2012年4月～2017年5月于我院呼吸科門診就診的Ⅱ、Ⅲ級穩(wěn)定期COPD患者及其詳細(xì)信息資料，其中男32例，女28例。年齡45～88歲，平均（62.78±3.56）歲。排除心血管、結(jié)核、栓塞、腫瘤等其他影響COPD患者各項(xiàng)指標(biāo)檢測疾病的患者。將60例穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分成羅紅霉素組、阿奇霉素組和對照組，每組20例。三組患者在性別、年齡和BMI間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組患者基線資料比較

1.2 方法羅紅霉素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服一次小劑量的羅紅霉素150mg/d；阿奇霉素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服一次小劑量阿奇霉素125mg/d；對照組僅給予常規(guī)治療。所有患者療程均為1年。COPD患者常規(guī)治療包括長期吸入ICS+LABA（糖皮質(zhì)激素+長效β受體激動劑）及LAMA（長效抗膽堿能制劑），根據(jù)患者的具體癥狀適當(dāng)使用SABA（短效β受體激動劑）。對患者每隔3個月隨訪一次。

1.3 觀察指標(biāo)觀察并記錄三組COPD患者的急性發(fā)作頻率、兩組患者治療前后肺功能、呼吸困難評分、6min步行距離、生活質(zhì)量評分變化及患者用藥不良反應(yīng)事件。肺功能的檢測：檢測COPD患者FEV1（美國 Med Graphics ELITE.DX 型體描廂肺功能儀）；6min步行距離：測定患者6min內(nèi)在平坦路面行走的距離；呼吸困難分級：采用呼吸困難量表（英國醫(yī)學(xué)研究委員會制定）評價，0級（0分）為無明顯呼吸困難；Ⅰ級（1分）為快走或上緩坡時有氣短；Ⅱ級（2分）為由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸；Ⅲ級（3分）為在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸；Ⅳ級（4分）為有明顯呼吸困難而不能離開房間或者換衣服時有氣短。生活質(zhì)量評分采用圣喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷評價，評分范圍為0～100分，對生活完全無影響記為0分，對生活有極度影響記為100分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法觀察指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)采用Excel進(jìn)行整理，采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，根據(jù)數(shù)據(jù)的正態(tài)性及方差齊性結(jié)果分別進(jìn)行t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)處理。計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組急性發(fā)作頻率比較三組間急性發(fā)作頻率在3、6和12個月比較顯示，羅紅霉素組和阿奇霉素組較對照組COPD急性發(fā)作頻率低，但是三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。肺功能FEV1、6min步行距離、呼吸困難評分和生活質(zhì)量評分結(jié)果顯示，羅紅霉素組和阿奇霉素組經(jīng)治療12個月后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均得到有效改善，但是兩組間各項(xiàng)指標(biāo)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。羅紅霉素組和阿奇霉素組在FEV1/FVC（%）、6min步行距離、呼吸困難評分、PaO2、PaCO2和痰量上較對照組均有顯著改善（P＜0.05），見表3。

2.2 副作用情況研究期間，羅紅霉素組有1例患者出現(xiàn)腹部不適、腹脹等癥狀，退出治療，發(fā)生率為5.0%；阿奇霉素組有3例患者出現(xiàn)輕微上腹不適、惡心和食欲不振等情況，未經(jīng)特殊處理，癥狀自行消失，此3例均未退出治療。

2.3 隨訪情況對所有COPD患者進(jìn)行為期1年的隨訪，每隔3個月隨訪一次。其中，羅紅霉素組失訪1例；阿奇霉素組失訪1例，死亡1例；對照組死亡1例。本研究中三組失訪和死亡患者總數(shù)為4例。

表2 三組急性發(fā)作頻率比較（n）

表3 三組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況（±s）

表3 三組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況（±s）

觀察指標(biāo) 羅紅霉素組 阿奇霉素組 對照組 F P治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后FEV1（L）0.75±0.21 0.88±0.13 0.71±0.12 0.91±0.23 0.79±0.53 0.81±0.13 1.935 0.092 FEV1/FVC（%）51.71±5.38 63.52±4.68 51.71±6.45 65.41±3.79 51.71±5.38 54.25±4.52 2.568 0.004 FEV1 占預(yù)計值 41.23±7.34 49.28±4.98 41.28±6.65 47.28±6.65 40.87±7.34 42.25±5.15 5.236 0.125 6min步行距離（m）205.6±20.2 255.2±18.4 211.7±17.4 266.1±15.8 205.5±16.8 221.4±17.3 4.568 0.015呼吸困難評分 2.98±0.48 3.07±0.54 2.98±0.48 3.10±0.68 2.89±0.60 2.95±0.62 3.254 0.026生活質(zhì)量評估 52.26±6.78 40.19±4.58 54.01±5.92 41.73±7.19 50.89±4.77 51.45±3.97 0.845 0.587 PaO2（kPa）9.05±1.02 10.05±0.78 8.97±1.18 11.55±0.78 9.12±0.89 9.11±0.64 11.031 0.016 PaCO2（kPa）5.61±0.78 5.14±0.70 5.55±0.26 5.09±0.55 5.48±0.23 5.78±0.67 3.874 0.001痰量（分級）1.68±0.26 1.28±0.45 1.63±0.48 1.11±0.61 1.59±0.19 1.75±0.37 5.215 0.001

3 討論

COPD是一種以患者氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，氣流受限呈進(jìn)行性不完全可逆性進(jìn)展，常伴發(fā)肺部異常炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)引起氣道重構(gòu)和小氣道狹窄，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)漸進(jìn)性損害，造成呼氣時氣道不能完全開放和氣流受限的病理生理改變。

有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可明顯改善COPD患者的肺功能，減少呼吸道分泌物分泌和炎癥因子的生成，并減輕患者的臨床癥狀[8]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可通過抑制中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)和致炎因子的產(chǎn)生來減輕COPD患者的氣道炎癥，抑制氣道粘液分泌，調(diào)節(jié)氧化/抗氧化失衡及免疫調(diào)節(jié)作用[9，10]。目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于COPD的治療中。研究顯示，小劑量羅紅霉素長期治療可顯著降低COPD患者感冒的發(fā)生率，對延緩COPD患者病情惡化有良好的效果，部分研究者認(rèn)為這種延緩COPD患者病情惡化是紅霉素發(fā)揮抗炎作用而非抗菌機(jī)制所致[11]。本研究發(fā)現(xiàn)更長時間（12個月）應(yīng)用小劑量羅紅霉素可明顯改善COPD患者臨床癥狀（呼吸道分泌物分泌、呼吸困難）、肺功能及血?dú)庵笜?biāo)，明顯降低COPD患者急性發(fā)作頻率，與不用小劑量羅紅霉素治療的對照組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？琢蠲舻萚12]研究發(fā)現(xiàn)小劑量羅紅霉素可明顯減少小氣道疾病患者血清中TGF-α、TGF-β1、IL-8三種細(xì)胞因子的生成，認(rèn)為小劑量羅紅霉素可通過抑制氣道炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞所致的氣道纖維化和氣道重塑等多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用。阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對胃酸穩(wěn)定、口服吸收快、血液和組織濃度高、生物利用度好以及半衰期長等優(yōu)點(diǎn)。阿奇霉素廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿道等多種細(xì)菌性感染性疾病的治療中[13]。

本研究結(jié)果提示，小劑量羅紅霉素可通過抗炎、抑制氣道液體分泌、抑制氣道重塑及免疫調(diào)節(jié)作用而改善COPD患者臨床癥狀及肺功能。由于長期服用小劑量羅紅霉素安全可靠且無明顯副作用、治療依從性好、治療方便、費(fèi)用低，使長期應(yīng)用小劑量羅紅霉素治療成為可能，雖然目前大環(huán)內(nèi)酯類抗生素尚未列入穩(wěn)定期COPD診治指南，但其獲得的臨床收益值得進(jìn)一步觀察研究。小劑量羅紅霉素長期治療有可能成為治療COPD的有效手段。

本研究通過對比分析羅紅霉素和阿奇霉素在COPD穩(wěn)定期患者低劑量、維持治療中的療效，結(jié)果顯示，相對于對照組在3、6、12個月的低劑量穩(wěn)定治療過程中，羅紅霉素組和阿奇霉素組均可明顯降低穩(wěn)定期COPD患者急性發(fā)作頻率（P＜0.05），但是兩組間未顯示有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。在藥物副作用方面，羅紅霉素組有1例出現(xiàn)腹部不適、腹脹等癥狀，并退出治療，發(fā)生率為5.0%；阿奇霉素組有3例出現(xiàn)輕微上腹不適、惡心和食欲不振等情況，未經(jīng)特殊處理，癥狀自行消失，3例并未退出治療，阿奇霉素組不良反應(yīng)率高于羅紅霉素組。三組間肺功能FEV1、6min步行距離、呼吸困難評分和生活質(zhì)量評分結(jié)果顯示，羅紅霉素組和阿奇霉素組經(jīng)1年治療后各項(xiàng)肺功能指標(biāo)均得到有效改善，并且阿奇霉素組呈現(xiàn)出優(yōu)于羅紅霉素組的趨勢，但是兩組間各項(xiàng)指標(biāo)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。羅紅霉素組和阿奇霉素組在 FEV1/FVC（%）、6min步行距離、呼吸困難評分、PaO2、PaCO2和痰量上均較對照組有顯著的改善。

因此，COPD患者長期口服小劑量阿奇霉素和羅紅霉素療效較好，可明顯改善COPD患者肺功能、緩解呼吸困難、延緩氣道重塑，從而改善患者生活質(zhì)量；若無禁忌證，建議COPD患者長期口服小劑量阿奇霉素或羅紅霉素。