朱志宏，劉藹文，蔡鈺玫，陳梓彤，陳立曙

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 汕頭 515041)

2型糖尿病(T2D)是一種進(jìn)展性的疾病，《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1](簡(jiǎn)稱《指南》)指出，隨著病程的進(jìn)展，血糖有逐漸升高的趨勢(shì)，常需要多種手段的聯(lián)合治療。生活方式干預(yù)應(yīng)貫穿于糖尿病治療的始終[2-4]。T2D治療的首選藥物是二甲雙胍，若無(wú)禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在治療方案中[5-6]。如單獨(dú)使用二甲雙胍治療而血糖仍未達(dá)標(biāo)，則可進(jìn)行二聯(lián)治療，一項(xiàng)針對(duì)Truven Health Marketscan Research數(shù)據(jù)庫(kù)2007年與2012年T2DM患者降糖藥物使用的分析研究[7]顯示，即便目前在糖尿病領(lǐng)域各種降糖藥物層出不窮，但二甲雙胍+磺脲類藥物聯(lián)用依然是被廣泛認(rèn)可的經(jīng)典治療方式?！吨改稀分赋觯篢2D患者在生活方式和口服糖尿病藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%]，即可開始口服降糖藥和胰島素聯(lián)合治療；根據(jù)患者具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療?；A(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長(zhǎng)效胰島素類似物，基礎(chǔ)胰島素起始治療方案已有比較精確的報(bào)道[8-9]；但對(duì)《指南》提及的每日1次預(yù)混胰島素治療方案的聯(lián)合用藥，卻少見(jiàn)臨床循證證據(jù)。本研究回顧性分析口服二甲雙胍+磺脲類藥物聯(lián)用而血糖控制不佳的T2D患者，聯(lián)用1針預(yù)混胰島素治療方案，與聯(lián)用1針甘精胰島素對(duì)比，評(píng)估其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2017年6月至2018年9月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診隨訪就診的T2D患者共71例，均為口服磺脲類(包括格列齊特緩釋片：施維雅制藥有限公司；格列美脲：廣西百琪藥業(yè)有限公司)聯(lián)合二甲雙胍(施貴寶制藥有限公司)>3個(gè)月(均已增加至次大推薦劑量)血糖仍未達(dá)標(biāo)；患者男34例，女37例，年齡35～65歲，體質(zhì)指數(shù)19～32 kg·m-2。入組標(biāo)準(zhǔn)：7%1 ng·mL-1；排除妊娠者，合并心臟疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病及急慢性肝功能不全、腎功能不全失代償者。

根據(jù)加用胰島素劑型不同將71例分為預(yù)混組和甘精組。預(yù)混組41例，男21例，女20例，年齡(51.4±7.6)歲，病程(5.7±2.6)年；甘精組30例，男13例，女17例，年齡(52.7±7.5)歲，病程(5.2±2.6)年。2組一般資料中性別、年齡、BMI、病程、FPG及HbA1c比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而預(yù)混組空腹C肽比甘精組稍高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組空腹C肽均符合入組標(biāo)準(zhǔn)，符合《指南》中選擇轉(zhuǎn)為口服降糖藥聯(lián)合1次胰島素治療(1+OAD)方案的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估。見(jiàn)表1。

組別n性別/例男女年齡/歲BMI/(kg·m-2)病程 t/年FPGc/(mmol·L-1)空腹C肽ρ/(ng·mL-1)HbA1c/%預(yù)混組41212051.4±7.623.2±3.35.7±2.69.72±1.271.76±0.528.52±0.77甘精組30131752.7±7.523.5±2.45.2±2.69.63±1.481.53±0.308.41±0.70P0.630.480.700.500.780.040.53

1.2 治療方法及觀察項(xiàng)目

所有患者原用藥方案至少維持3個(gè)月，加用1針胰島素后繼續(xù)門診隨訪12周。預(yù)混組：晚餐前加1針人預(yù)混胰島素(精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液，商品名：優(yōu)泌林70/30，美國(guó)禮來(lái)公司)；甘精組：睡前加1針甘精胰島素(重組甘精胰島素注射液，甘李藥業(yè)股份有限公司)。

比較加用胰島素前和加用胰島素12周后2組HbA1c、FPG、體質(zhì)量；比較2組平均胰島素用量、低血糖事件，PPG及睡前血糖。

1.3 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及低血糖分層標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年WHO公布)：1)糖尿病的癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1(典型的癥狀有多飲、多尿及不明原因體質(zhì)量下降；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，1 d中任意時(shí)間的血糖)；2)FPG≥7.0 mmol·L-1，空腹的定義是至少8 h未飲食；3)口服75 g葡萄糖后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。符合以上其中一條即可診斷。

低血糖分層根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017版)》[1]：1)血糖警惕值，血糖<3.9 mmol·L-1，需要服用速效碳水化合物和調(diào)整降糖方案劑量；2)臨床顯著低血糖，血糖<3.0 mmol·L-1，提示有嚴(yán)重的、臨床上有重要意義的低血糖；3)嚴(yán)重低血糖，沒(méi)有特定血糖界限，伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙且需要其他措施幫助恢復(fù)的低血糖[2]。根據(jù)LIGTHELM等[10]的報(bào)道，總體低血糖包括：輕微低血糖,血糖<3.1 mmol·L-1；癥狀性低血糖,有低血糖癥狀；主要低血糖,患者低血糖癥狀嚴(yán)重且不能自行處理。本研究為回顧性研究，有記錄低血糖數(shù)值的病例數(shù)極少，無(wú)法進(jìn)行有效統(tǒng)計(jì)，故采用病歷記錄中有記錄的癥狀性低血糖次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 主要儀器和試劑

主要儀器：貝克曼AU5400全自動(dòng)生化分析儀，西門子Centaur XP化學(xué)發(fā)光儀，ACT 5DIFF AL及LH780全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀，UF-1000i全自動(dòng)尿液沉渣分析儀。微量血糖分析儀：諾瓦生物醫(yī)藥公司(型號(hào)StatStrip Xpress)。

主要試劑：貝克曼葡萄糖測(cè)定試劑盒(已糖激酶法)(貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司)，西門子C肽測(cè)定試劑盒(美國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司)，HbA1c測(cè)定試劑盒(膠乳凝集反應(yīng)法，上海九弗生物科技有限公司)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組加用胰島素12周后HbA1c、FPG與基線比較

與加用胰島素前(基線)比較，加用胰島素12周后預(yù)混組和甘精組HbA1c(t=18.22，P=0.000；t=11.80，P=0.000)、FPG(t=18.50，P=0.000；t=12.68，P=0.000)均有明顯下降。加用胰島素前，2組HbA1c(t=0.64，P=0.53)、FPG(t=0.28，P=0.78)基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；加用胰島素12周后2組HbA1c(t=-0.78，P=0.44)、FPG(t=-0.35，P=0.73)下降幅度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2、封三圖1—2。

組別nHbA1c/%FPG c/(mmol·L-1)基線12周后tP基線12周后tP預(yù)混組418.52±0.777.10±0.5618.220.0009.72±1.276.81±0.7818.500.000甘精組308.41±0.707.20±0.5211.800.0009.63±1.486.87±0.6412.680.000t0.64-0.780.28-0.35P0.530.440.780.73

預(yù)混組和甘精組HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7%)分別為41.5%和36.7%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.167，P=0.81)。

2.2 2組平均胰島素用量與體質(zhì)量比較

隨訪12周，預(yù)混組平均胰島素用量為(0.28±0.06)U·kg-1，甘精組平均胰島素用量為(0.29±0.08)U·kg-1，2組平均胰島素用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.881，P=0.38)。預(yù)混組入組時(shí)平均體質(zhì)量為(60.9±8.4)kg，12周后平均體質(zhì)量為(61.2±8.6)kg，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.20，P=0.003)，提示治療過(guò)程預(yù)混胰島素可增加患者的體質(zhì)量；甘精組入組時(shí)平均體質(zhì)量為(60.8±8.0)kg，12周后平均體質(zhì)量為(61.2±8.1)kg，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.43，P=0.000)，治療過(guò)程甘精胰島素亦可增加患者的體質(zhì)量；預(yù)混組體質(zhì)量平均增加(0.27±0.54)kg，甘精組體質(zhì)量平均增加(0.37±0.45)kg，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.81，P=0.42)。

2.3 2組低血糖事件比較

隨訪期內(nèi)，2組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，預(yù)混組癥狀性低血糖事件共記錄12次，甘精組癥狀性低血糖事件共記錄6次，2組低血糖事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.79，P=0.42)。

2.4 2組PPG與睡前血糖比較

在12周的回顧性分析中，2組患者有記錄PPG或睡前血糖的例數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。故對(duì)符合入組的患者進(jìn)行為期2周的隨訪，應(yīng)用指尖微量血糖監(jiān)測(cè)PPG及睡前血糖，每周檢測(cè)2次PPG與2次睡前血糖。預(yù)混組PPG為(9.47±1.52)mmol·L-1，睡前血糖為(7.78±1.6) mmol·L-1；甘精組PPG為(9.59±1.58) mmol·L-1，睡前血糖為(10.17±1.92) mmol·L-1，2組PPG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.31，P=0.75)，而預(yù)混組睡前血糖明顯低于甘精組(t=-5.71，P=0.000)。預(yù)混組在控制晚餐后血糖明顯優(yōu)于甘精組。

3 討論

《指南》[1]指出，T2D患者在生活方式和口服糖尿病藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)(HbA1c≥7%)，即可開始口服降糖藥和胰島素聯(lián)合治療。根據(jù)患者具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療。胰島素的起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用[8-9]：1)基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長(zhǎng)效胰島素類似物。當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，保留原有各種口服降糖藥物，不必停用胰島素促泌劑。2)使用方法：繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效人胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.1～0.3 U·kg-1·d-1。根據(jù)患者FPG水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4 U直至FPG達(dá)標(biāo)。3)如3個(gè)月后FPG控制理想但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。預(yù)混胰島素的使用[11-13]：1)預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當(dāng)HbA1c比較高時(shí)，使用每日2次注射方案。2)每日1次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2 U·kg-1·d-1，晚餐前注射。根據(jù)患者FPG水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4 U直至FPG達(dá)標(biāo)。3)每日2次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4 U·kg-1·d-1，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)FPG和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晩餐前的胰島素用量，每3～5 d 調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達(dá)標(biāo)。以上口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療方案中，對(duì)于每日1次預(yù)混胰島素治療的聯(lián)合用藥方案少見(jiàn)臨床循證證據(jù)。一項(xiàng)針對(duì)BMI和C肽增值(ΔCP)在血糖控制不佳的T2D患者強(qiáng)化降糖后方案調(diào)整的研究[14]顯示，在血糖控制不佳的T2D患者中，BMI、ΔCP可以作為降糖方案調(diào)整的參考指標(biāo)，當(dāng)空腹C肽≥1 ng·mL-1時(shí)，BMI≥23.14 kg·m-2，ΔCP≥1.32 ng·mL-1，可選擇把每天多次(≥2次)注射胰島素的方案轉(zhuǎn)為1針基礎(chǔ)胰島素+口服降糖藥物方案。

在本研究12周的回顧性分析中可以看到，口服磺脲類聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不佳的T2D患者，在一定的血糖范圍內(nèi)(7%1 ng·mL-1)，晚餐前加用1針預(yù)混胰島素，與加用1針甘精胰島素對(duì)比，胰島素用量及降低FPG、HbA1c的效果相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而預(yù)混組對(duì)控制晚餐后血糖效果更優(yōu)。所以，對(duì)于某些特定的血糖控制不佳的OAD患者，可適當(dāng)選擇1+OAD方案，其中加用1針預(yù)混胰島素更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，可增加患者的依從性，且對(duì)控制睡前血糖更優(yōu)。本研究的不足之處在于為非前瞻性設(shè)計(jì)的研究方案，不能對(duì)加用1針預(yù)混胰島素方案進(jìn)行更進(jìn)一步的細(xì)化，且對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估缺乏有效的血糖監(jiān)測(cè)；另外，預(yù)混胰島素中的中效胰島素存在一定的高峰期，隨著劑量的增加，有可能增加患者睡前或夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)其使用劑量應(yīng)有一定的上限。本研究預(yù)混胰島素的平均使用劑量為(0.28±0.06)U·kg-1，相對(duì)于甘精組的平均用量[(0.29±0.08)U·kg-1]，未發(fā)現(xiàn)有增加其低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。筆者將對(duì)該治療方案進(jìn)行前瞻性的研究設(shè)計(jì)以彌補(bǔ)本研究的不足，以便指導(dǎo)臨床醫(yī)師的用藥選擇。