卿平英，崔貝貝，趙毅，劉毅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 成都 610041)

系統(tǒng)性硬化癥作為一種以皮膚、臟器進(jìn)行性纖維化為臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其病理改變包括纖維化、退行性變、血管及多臟器損傷等。研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥與單克隆球蛋白的出現(xiàn)密切相關(guān)，也有系統(tǒng)性硬化癥合并有腎小球腎炎的相關(guān)報道。本文報告1例系統(tǒng)性硬化癥合并克隆性漿細(xì)胞病及膜性腎病病例。

1 病史

患者，女，45歲，因“雙手、雙足皮膚腫脹、緊繃18個月，雙下肢水腫半月”入院。18個月前出現(xiàn)雙手、雙足皮膚腫脹、緊繃，伴掌指、腕、肘、膝等多關(guān)節(jié)疼痛，皮膚活檢示：“皮膚組織表皮上皮變淺，真皮纖維組織膠原化，部分淋巴細(xì)胞浸潤，皮膚附件萎縮”診斷“系統(tǒng)性硬化癥”，予強(qiáng)的松30 mg，每日1次，青霉胺0.25mg每日兩次。皮膚腫脹，緊繃及關(guān)節(jié)疼痛較前有所緩解，強(qiáng)的松逐漸減量為10 mg，每日1次。半月前，出現(xiàn)雙下肢腫脹，尿蛋白21.39 g/24 h。體格檢查：BP 127/80 mmHg，肺動脈區(qū)可聞及P2亢進(jìn)，皮膚緊繃、厚實，皮膚彈性變?nèi)醢樯爻林讣饪梢婑：坌“?，雙下肢凹陷性水腫。血沉25 mm/HR,CRP 1.60mg/L，尿蛋白18.36 g/24 h，白蛋白21.2 g/L，球蛋白21.9 g/L，腎功正常。IgG 4.70 g/L，IgM 2 670 mg/L，IgE 326.19 IU/Ml，ANA、ENA、ACA、AKA均為陰性。肌電圖，胸部CT及心臟彩超未見明顯異常；血清蛋白電泳示M蛋白，免疫固定電泳示IgG κ型異常單克隆球蛋白。骨髓涂片流式4%克隆性漿細(xì)胞，表達(dá)胞漿κ輕鏈。尿本周氏蛋白(+)：全身扁骨平片未見明顯骨質(zhì)破壞及硬化。腎臟活檢：腎小球膜性病變，系膜增生及節(jié)段硬化，結(jié)合免疫熒光傾向為繼發(fā)性腎病，腎組織呈λ(-)κ(-)。給予環(huán)磷酰胺0.6 g第1天，0.5 g第8、15天，反應(yīng)停0.1 g，每脫1次，臨睡前服用，地塞米松 15 mg 第1～4天，第15～18天，給予CTD方案，環(huán)磷酰胺 0.6 g 第1天，0.5 g 第8、15天，反應(yīng)停 0.1 g，每晚1次，地塞米松 15 mg 第1～4天，第15～18天。每月為1療程，持續(xù)使用了10個療程。期間未再使用青霉胺，患者四肢皮膚緊繃癥狀緩解明顯，尿蛋白降至正常。

2 討論

系統(tǒng)性硬化癥是一種彌漫性結(jié)締組織疾病，在其病程中可出現(xiàn)漿細(xì)胞功能紊亂，產(chǎn)生單克隆球蛋白，以致多發(fā)性骨髓瘤等其他單克隆性漿細(xì)胞病。系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)慢性炎癥刺激，導(dǎo)致多克隆球蛋白向單克隆球蛋白轉(zhuǎn)化相關(guān)。Brown等[1]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥患者發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的相對危險度(RR)為 2.41(95%CI 1.08～5.36)，發(fā)生意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)的相對危險度(RR)為4.21(95%CI 1.89～9.38)。該患者血清蛋白電泳發(fā)現(xiàn)M蛋白，免疫固定電泳提示IgG,κ型單克隆球蛋白，尿本周蛋白(+)，骨髓涂片流式4%克隆性漿細(xì)胞，表達(dá)胞漿κ輕鏈，均證實存在單克隆漿細(xì)胞病。

值得注意的是，硬化性粘液性水腫、POEMS綜合征、骨髓瘤硬皮樣改變[2]等疾病也可出現(xiàn)硬皮病樣改變和單克隆漿細(xì)胞增多，特別是硬化性粘液性水腫，其臨床表現(xiàn)可與硬皮病十分近似，需通過皮膚活檢明確診斷(皮膚活檢特異性)[3]。

系統(tǒng)性硬化癥腎臟損害發(fā)生率為60%～80%[4]，通常與青霉胺的大量長程使用相關(guān)，少數(shù)患者因繼發(fā)淀粉樣變性引起。青霉胺腎損害主要表現(xiàn)為蛋白尿，具有可逆性，一般停藥后可恢復(fù)正常。1%的患者表現(xiàn)為腎小球腎炎，以膜性腎小球腎炎多見，也可見新月體型腎小球腎炎。系統(tǒng)性硬化癥腎臟受累還可表現(xiàn)為腎危象型和非腎危象型。腎危象型發(fā)生率為10%[5]，主要表現(xiàn)為肌酐>2.0 mg/dL或肌酐大于兩倍基線，惡性高血壓，微血管溶血性貧血等。Kondo等[6]分析發(fā)現(xiàn)硬皮病早期出現(xiàn)大量蛋白尿、白細(xì)胞、狼瘡帶試驗陽性、血小板減少為腎臟受累危險因素。

本例患者前期治療長期使用青霉胺，停藥后，尿蛋白無改善。檢查提示膜性腎病、單克隆漿細(xì)胞病。單克隆漿細(xì)胞病與腎病具有密切相關(guān)性[7]。該患者腎臟穿刺結(jié)果見圖1及圖2。

目前，系統(tǒng)性硬化癥合并漿細(xì)胞疾病患者的治療無相關(guān)的指南。有研究發(fā)現(xiàn)針對于漿細(xì)胞疾病的化療可能加重系統(tǒng)性硬化癥患者原有的皮膚癥狀。Trad等[8]曾報道1例干燥綜合征合并有多發(fā)性骨髓瘤的患者在接受HDT化療、大劑量全身放療、自體骨髓干細(xì)胞移植2年后逐漸出現(xiàn)皮膚緊繃表現(xiàn)，食道硬化，scl-70陽性，確診為系統(tǒng)性硬化癥。本例患者共接受10次CTD方案化療，反應(yīng)良好，尿蛋白減輕，皮膚癥狀明顯改善。然而，克隆性漿細(xì)胞病的治療與硬皮病本身治療是否存在矛盾，仍需要進(jìn)一步隨訪觀察。

彌漫性結(jié)締組織病常表現(xiàn)為多克隆免疫球蛋白增多，近年來單克隆漿細(xì)胞疾病越來越多被發(fā)現(xiàn)與彌漫性結(jié)締組織病并存。系統(tǒng)性硬化癥合并單克隆漿細(xì)胞病臨床表現(xiàn)易與硬化性粘液性水腫，POEMS綜合征等混淆，需警惕進(jìn)行鑒別。系統(tǒng)性硬化癥患者出現(xiàn)腎損害需考慮藥物、本病及合并癥等諸多因素，給予恰當(dāng)?shù)闹委煼绞健?/p>