鄺碧瑤，李 敏，曾 歡，莫靄兒

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510000）

化療引起的周圍神經(jīng)病變（CIPN）是惡性腫瘤化療患者出現(xiàn)的僅次于血液毒性的第二常見(jiàn)不良反應(yīng)，約10%～20%的化療患者可出現(xiàn)CIPN[1]。國(guó)內(nèi)外許多文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用抗氧化藥、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗癲癇藥等可有效預(yù)防和治療CIPN，但根據(jù)2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）發(fā)布的CIPN防治指南[2]，專家組總結(jié)了大量的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前尚無(wú)一種藥物被證明對(duì)CIPN有確切療效。電針療法對(duì)疼痛及感覺(jué)異常的治療已得到海量文獻(xiàn)的支持，但目前尚欠缺電針治療CIPN的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究擬對(duì)國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的電針治療CIPN的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行綜合與分析，以期為CIPN的臨床治療提供一份詳實(shí)而又客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文章納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入的文獻(xiàn)應(yīng)符合如下要求：1）研究類型：以電針或電針聯(lián)合藥物、艾灸等療法治療CIPN的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或隊(duì)列研究（CCT），無(wú)設(shè)限于盲法、隨機(jī)方法、分配隱藏方面。2）研究對(duì)象：符合CIPN診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：周圍神經(jīng)毒性分級(jí)（Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)分或NCI周圍神經(jīng)毒性分級(jí)）；次要結(jié)局指標(biāo)：功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS疼痛評(píng)分）、神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 將以下文獻(xiàn)排除：1）重復(fù)檢出的文獻(xiàn)。2）文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、會(huì)議記錄。3）研究非CIPN的文獻(xiàn)。4）試驗(yàn)組的干預(yù)措施以其他療法或藥物為主的文獻(xiàn)。5）文獻(xiàn)中使用的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索建庫(kù)至2018年12月中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed、EMbase和Cochrane圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)，查找電針治療CIPN的隨機(jī)對(duì)照研究。中文檢索詞為“電針”或“針灸”或“針刺”和“化療所致周圍神經(jīng)病變”或“化療所致周圍神經(jīng)毒性”；英文檢索詞“electroacupuncture”or“acupuncture”and“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取 運(yùn)用Endnote X7管理檢索所得文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2位研究者以閱覽標(biāo)題、摘要的形式，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、綜述等明顯不符合的文獻(xiàn)；隨后瀏覽剩余全文，進(jìn)一步過(guò)濾干預(yù)措施不符等文獻(xiàn)；最后仔細(xì)研讀剩余文獻(xiàn)，將無(wú)隨機(jī)分組、結(jié)局指標(biāo)不符、數(shù)據(jù)相似等文獻(xiàn)進(jìn)一步篩除。對(duì)部分是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)存疑時(shí)，由2位研究者按循證醫(yī)學(xué)里關(guān)于文獻(xiàn)納入的標(biāo)準(zhǔn)討論決定，若仍不能形成統(tǒng)一意見(jiàn)，則通過(guò)第三方專家評(píng)定。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)估主要包括以下6大方面：隨機(jī)分配方法的正確性、分配方案是否隱藏、盲法的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性（干預(yù)前基線水平是否一致、病例脫落情況、有無(wú)隨訪）、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚來(lái)源，通過(guò)“Cochrane”偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[3]完成，并以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1 數(shù)據(jù)及相關(guān)信息的提取 2位研究者提取納入文獻(xiàn)的具體數(shù)據(jù)及相關(guān)信息并制成表格，主要項(xiàng)目包括文獻(xiàn)作者及發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型和方法學(xué)特點(diǎn)、樣本量、治療方法（包括療程、劑量）、評(píng)價(jià)指標(biāo)等，結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)使用Excel表格記錄。

1.5.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法 本研究Meta分析及試驗(yàn)序貫分析（TSA）[4]將分別應(yīng)用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件（由國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）、TSA v0.9軟件以完成。首先對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，對(duì)同質(zhì)性較好（P≥0.10，I2＜50%）者應(yīng)用固定效應(yīng)模型（FEM）進(jìn)行分析；存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%）者，先進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性的來(lái)源，并選用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）。必要時(shí)對(duì)發(fā)表偏倚行Begg’s定量檢測(cè)，P＜0.05提示存在顯著發(fā)表偏移。二分類變量和連續(xù)型變量分別使用比值比（OR）及標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）分析，并給出95%CI。隨后對(duì)周圍毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（Levi評(píng)分）進(jìn)行TSA。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從上述各大數(shù)據(jù)庫(kù)初檢相關(guān)文獻(xiàn)共87篇，經(jīng)逐層篩選，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 11 篇[1，5-14]，其中 9 篇中文文獻(xiàn)、2 篇英文文獻(xiàn)，共462例患者，其中，試驗(yàn)組、對(duì)照組納入病例數(shù)各231例。具體檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究實(shí)驗(yàn)的基本特征 納入的文獻(xiàn)為近年發(fā)表的11個(gè)相關(guān)研究，時(shí)間從2012—2018年，其中7個(gè)為RCT研究，其余為CCT，所有納入研究基線水平一致，5個(gè)研究采用了Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)分；3個(gè)研究應(yīng)用NCI周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)定、KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)；2個(gè)研究對(duì)比了兩組的VAS疼痛評(píng)分、NCV。見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中：1）有 7 個(gè)[1，7-8，10-11，13-14]研究使用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，其余4個(gè)研究?jī)H提及隨機(jī)。2）1個(gè)研究[1]提及相關(guān)隨機(jī)隱藏方案。3）2 個(gè)研究[1，10]使用單盲。4）3 個(gè)研究[1，10，12]報(bào)告了脫落及退出病例。5）各有2 個(gè)研究記錄了不良反應(yīng)[5，12]及有無(wú)隨訪[1，7]，其余均未提及。見(jiàn)表1、圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 對(duì)周圍神經(jīng)毒性分級(jí)的影響 共有8篇文獻(xiàn)觀察了電針對(duì)CIPN患者周圍神經(jīng)毒性分級(jí)的影響，其中 5 篇[5-6，8，10，14]采用 Levi分級(jí)，3 篇[1，7，9]采用NCI分級(jí)：1）Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)分：各研究間存在差異性（I2=72%，P=0.006＜0.10），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，SMD=-0.69，95%CI（-1.03，-0.35），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.95，P＜0.000 1）。由于研究存在差異性，對(duì)各研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除Zhang[10][SMD=-1.46，95%CI（-2.10，-0.82）]研究時(shí)，異質(zhì)性顯著下降（I2=51%，P=0.11），可能該研究存在樣本量不足、報(bào)告偏倚導(dǎo)致。經(jīng)Begg’s檢驗(yàn)，P=0.142，說(shuō)明發(fā)表偏倚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。2）NCI周圍神經(jīng)毒性分級(jí)：3篇文章采用NCI分級(jí)，研究間異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.55），采用固定效應(yīng)模型，SMD=-0.67，95%CI（-0.94，-0.41），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.99，P＜0.000 01）。見(jiàn)圖 4。以上分析顯示無(wú)論使用Levi分級(jí)或NCI分級(jí)，電針療法治療后患者周圍神經(jīng)毒性分級(jí)均有所改善，提示電針治療能控制周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生進(jìn)展并降低其嚴(yán)重程度。

2.4.2 對(duì)生活質(zhì)量的影響 11個(gè)研究中，共3個(gè)研究[9，11，14]對(duì)電針治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組 KPS 評(píng)分進(jìn)行了比較，納入110例患者，研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果示SMD=12.20，95%CI（8.44，15.96），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.36，P＜0.000 1），見(jiàn)圖 5。提示電針治療對(duì)改善CIPN患者的生活質(zhì)量和功能狀態(tài)有確切療效。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Tab.1 Basic information of the included literature

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig.2 Risk bias evaluation of literature

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組CIPN患者治療后Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)分的比較Fig.3 Comparison of Levi’s score between electroacupuncture group and control group

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療CIPN患者NCI周圍神經(jīng)毒性分級(jí)的比較Fig.4 Comparison of NCI’s score of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

2.4.3 對(duì)疼痛的影響 最終納入2個(gè)采用VAS疼痛評(píng)分法的RCT[11，13]，共38名患者。研究間異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.66），采用固定效應(yīng)模型后Meta分析結(jié)果提示電針降低CIPN患者VAS評(píng)分與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=3.71，P=0.000 2）。提示電針療法有助于緩解CIPN患者疼痛癥狀。

2.4.4 對(duì)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）的影響 2篇文獻(xiàn)[6，12]報(bào)道了電針在提高SNCV方面的影響，異質(zhì)性分析示上肢SNCV異質(zhì)性較大（I2=85%，P=0.009），SMD=1.26，95%CI（-2.72，5.23），差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.62，P=0.54），表明與對(duì)照組相比，電針對(duì)上肢感覺(jué)神經(jīng)功能的恢復(fù)未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)；下肢SNCV的差異進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2=0%，P=0.47，同質(zhì)性較好，試驗(yàn)組與對(duì)照組的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=8.57，P＜0.000 01），提示電針對(duì)下肢感覺(jué)神經(jīng)功能的恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組；合并比較可得電針對(duì)四肢SNCV的改善，研究間異質(zhì)性較大（I2=69%，P=0.02），SMD=2.30，95%CI（1.33，3.26），差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可知電針治療能促進(jìn)CIPN患者四肢感覺(jué)神經(jīng)功能的恢復(fù)。見(jiàn)圖6。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療CIPN患者KPS評(píng)分的比較Fig.5 Comparison of KPS’s score of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療CIPN患者感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較Fig.6 Comparison of SNCV of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

2.4.5 對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）的影響 對(duì)納入的2篇文章[6，12]進(jìn)行異質(zhì)性分析，上肢MNCV的異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.86），SMD=1.66，95%CI（1.14，2.19），差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.21，P＜0.000 01），提示電針對(duì)上肢MNCV的改善優(yōu)于對(duì)照組；下肢MNCV的異質(zhì)性較大，I2=66%，P=0.09，試驗(yàn)組與對(duì)照組的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.26，P=0.21），可認(rèn)為電針對(duì)下肢MNCV的改善與對(duì)照組相比，未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)；合并比較后，研究間異質(zhì)性較大（I2=63%，P=0.04），SMD=1.37，95%CI（0.62，2.12），差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.57，P=0.000 4），說(shuō)明電針治療能有效改善CIPN患者四肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能。見(jiàn)圖7。

2.4.6 試驗(yàn)序貫分析 設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息量（RIS），對(duì)5項(xiàng)研究的Levi評(píng)分進(jìn)行TSA，結(jié)果顯示累計(jì)Z值同時(shí)穿過(guò)了傳統(tǒng)界值及TSA界值，其累計(jì)信息量達(dá)到期望信息量，得到確切肯定的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)試驗(yàn)組在降低Levi周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)分、控制神經(jīng)毒性的進(jìn)展方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療CIPN患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較Fig.7 Comparison of MNCV of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級(jí)評(píng)分的TSA結(jié)果Fig.8 The TSA analysis of Levi’s score between electroacupuncture group and control group

3 討論

化療是治療各種惡性腫瘤最常用的治療方法，一些特殊部位和中晚期惡性腫瘤只能依賴于化療，從而減低患者腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存期。然而化療亦能產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)為血液毒性及周圍神經(jīng)毒性?；熕碌闹車窠?jīng)毒性通常為劑量限制性毒性，表現(xiàn)為四肢末端的感覺(jué)異常，如“套襪樣”的麻木、刺痛、電擊或燒灼感等，也可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能異常等[15]，嚴(yán)重的CIPN可致化療劑量的減少或者更換化療方案，影響腫瘤的控制及預(yù)后。目前CIPN的發(fā)生機(jī)制尚未研究透徹，膠質(zhì)細(xì)胞活化、離子通道結(jié)構(gòu)與功能的異常、氧化應(yīng)激、脫髓鞘病變、線粒體功能受損等多方面因素可能均參與到其發(fā)生機(jī)制當(dāng)中[16]。據(jù)相關(guān)研究，目前還沒(méi)有藥物或方式來(lái)有效預(yù)防CIPN的發(fā)生，CIPN指南推薦度洛西汀作為疼痛CIPN的唯一有效治療[17]。

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果提示，電針在降低CIPN患者周圍神經(jīng)毒性分級(jí)、VAS疼痛評(píng)分，提高KPS評(píng)分、四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面，均優(yōu)于對(duì)照組。表明電針對(duì)化療引起的神經(jīng)毒性具有防治作用，使患者的神經(jīng)毒性控制在一定程度；客觀指標(biāo)上，電針能提高CIPN患者四肢感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，對(duì)神經(jīng)起到一定保護(hù)作用；結(jié)合目前最新研究結(jié)果，可能是電針在參與神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿的代謝、影響神經(jīng)傳導(dǎo)、改變細(xì)胞內(nèi)外離子濃度等方面發(fā)揮作用，從而達(dá)到防治神經(jīng)毒性的目的[18]。此外，還能改善患者疼痛癥狀，相關(guān)研究亦表明，電針療法通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的分泌，包括白介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α[17]從而調(diào)節(jié)疼痛。總體而言，電針通過(guò)減輕患者疼痛程度，提高四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善肢體功能狀態(tài)，達(dá)到提高患者生活質(zhì)量的效果。

本研究亦存在一定局限性，具體有以下幾個(gè)方面：1）納入高質(zhì)量文獻(xiàn)過(guò)少，對(duì)其結(jié)果的客觀性有一定影響，大多數(shù)文章沒(méi)有描述盲法及分配隱藏的使用，存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能。2）在客觀指標(biāo)——神經(jīng)傳導(dǎo)速度上，僅納入2篇文章，樣本數(shù)量較少，影響了文章的公信力。3）本研究的干預(yù)措施既納入了電針又納入了電針聯(lián)合西藥，未再進(jìn)行亞組分析，可能影響治療的效果，使得研究存在偏倚。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，電針治療可能有利于緩解CIPN患者疼痛癥狀，控制化療患者神經(jīng)毒性的進(jìn)展及嚴(yán)重程度，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善CIPN患者生活質(zhì)量，但上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量臨床研究加以證實(shí)。