李書(shū)寧，穆超超，趙軒竹，崔俊波

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院，天津 301700）

卒中相關(guān)性肺炎（SAP）系指原無(wú)肺部感染的卒中患者罹患感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，與卒中后機(jī)體功能障礙關(guān)系極為密切[1]。作為卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，卒中相關(guān)性肺炎也是導(dǎo)致卒中死亡的重要危險(xiǎn)因素[2]。目前臨床多以對(duì)癥支持治療和抗生素治療為主[3]，而中藥辨證治療卒中相關(guān)性肺炎具有療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，正逐漸得到臨床研究的重視。在中醫(yī)學(xué)中，未見(jiàn)明確與卒中相關(guān)性肺炎相對(duì)應(yīng)的病名，臨床主要將其歸為內(nèi)傷咳嗽、喘證、肺癰等辨證論治，而且相關(guān)研究表明，卒中相關(guān)性肺炎患者以風(fēng)證＋火熱證＋痰證3種證候組合為主[4]，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中西藥聯(lián)合在治療痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎中的顯著療效[5-14]，為從循證醫(yī)學(xué)角度客觀的對(duì)中西藥聯(lián)合治療在痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文章對(duì)目前公開(kāi)發(fā)表的中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)并Meta分析，希望為卒中相關(guān)性肺炎提供臨床治療思路，并為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及文獻(xiàn)質(zhì)量的研究等方面提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）已公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2）文獻(xiàn)中有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）入組患者辨證為痰熱壅肺型患者，治療組干預(yù)方法為對(duì)照組藥物基礎(chǔ)上加用清熱化痰功效的中藥制劑或中成藥制劑（給藥方法不限）；對(duì)照組為常規(guī)對(duì)癥支持及抗生素治療。4）療效指標(biāo)：總有效率、體溫恢復(fù)至正常范圍所需時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常范圍所需時(shí)間、不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）原始文獻(xiàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、綜述性論文、個(gè)案報(bào)道、文摘等）。2）文獻(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象為非卒中相關(guān)性肺炎，或診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；3）入組患者辨證為非痰熱壅肺證，或治療組使用的中藥及制劑為不以清熱化痰為主。4）療效指標(biāo)中不包括上述任意一項(xiàng)者。5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。6）研究數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括：維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館和PubMed；檢索時(shí)間：自建庫(kù)始至2018年1月；檢索語(yǔ)種：中文、英文；檢索詞：卒中相關(guān)性肺炎、腦出血后肺炎、腦梗塞后肺炎、中風(fēng)后肺炎、痰熱壅肺、中醫(yī)藥、Medicine，Chinese Traditional、Stroke-associated Pneumonia。檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以獲取補(bǔ)充資料。

1.3 資料提取 文獻(xiàn)檢索完成后，將檢索結(jié)果導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote X6中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，去除重復(fù)的文獻(xiàn)，由兩名獨(dú)立的研究者分別閱讀所下載文獻(xiàn)題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)完成初篩，獲取初篩所得文獻(xiàn)全文，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，產(chǎn)生分歧的文獻(xiàn)討論解決，必要時(shí)允許第三方介入，最后將所納入的文獻(xiàn)按照數(shù)據(jù)收集表進(jìn)行整理。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究員采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具從序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告、其他偏倚等6個(gè)方面7個(gè)條目對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3進(jìn)行分析。二分類(lèi)變量使用比值比（OR）進(jìn)行描述，連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）進(jìn)行描述，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。對(duì)納入文獻(xiàn)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性大小用I2來(lái)衡量，若I2＜50%，提示其異質(zhì)性可以接受，可以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%，提示其異質(zhì)性不能忽略，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因，進(jìn)行亞組分析，若不能明確導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)結(jié)果 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果：維普787篇，萬(wàn)方2 028篇，中國(guó)知網(wǎng)1 144篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)506篇，PubMed 2篇，Cochrane圖書(shū)館0篇，共計(jì)4 467篇。將文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入EndNote X6軟件，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 687篇。通過(guò)閱讀所下載文獻(xiàn)題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)1 637篇，得到初篩文獻(xiàn)50篇，下載并閱讀初篩所得文獻(xiàn)全文，嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終確定納入研究10項(xiàng)，全部為發(fā)表在中文期刊上的中文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)特征 共納入患者755例，其中觀察組382例，對(duì)照組373例，所有試驗(yàn)均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行。納入研究具體特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究特點(diǎn)Tab.1 Character of internalized research

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。隨機(jī)方法：納入文獻(xiàn)中5篇[7-8，12-13]描述到具體的隨機(jī)方法，均采用隨機(jī)數(shù)字表法分組；4 篇[5，6，9-11]僅提及隨機(jī)分組，但未描述具體方法；1篇[14]采用住院順序的奇偶數(shù)法進(jìn)行分組。所有研究均未提到隱匿分組及盲法。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：納入的10篇文獻(xiàn)中有1篇[12]文獻(xiàn)提及無(wú)病例脫落；其余9篇[5-11，13-14]未提及缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。是否選擇性報(bào)告結(jié)果：6篇[7-10，12-13]未選擇性報(bào)告；3篇[5-6，14]主要結(jié)局指標(biāo)未提前聲明，可能存在選擇性報(bào)告結(jié)果；其余1篇[11]數(shù)據(jù)不足以判斷是否存在選擇性報(bào)告。其他偏倚：10篇文獻(xiàn)均無(wú)法確定是否存在其他偏倚來(lái)源。評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入的10篇文獻(xiàn)[5-14]均報(bào)道了中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型SAP的總有效率，觀察組382例，對(duì)照組373例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.94＞0.05；I2=0%，故納入文獻(xiàn)的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，中西藥聯(lián)合的觀察組與單純西藥的對(duì)照組對(duì)比表明：觀察組有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.84，95%CI（2.37，6.24），Z=5.44，P＜0.000 01]，見(jiàn)圖 2。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig.1 Risk bias evaluation of internalized research

2.4.2 體溫恢復(fù)正常所需時(shí)間 納入的10篇文獻(xiàn)中，有 5 篇[5，8-10，14]報(bào)道了體溫下降至正常范圍所需時(shí)間，觀察組202例，對(duì)照組194例，且該5篇文獻(xiàn)觀察體溫恢復(fù)時(shí)間的單位一致，均為天（d），故選擇均數(shù)差（MD）為合并統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.000 01，I2=88%，納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，中西藥聯(lián)合的觀察組與單純常規(guī)西藥的對(duì)照組對(duì)比表明：觀察組體溫恢復(fù)到正常范圍時(shí)間短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.37，95%CI（-1.83，-0.90），Z=5.77，P＜0.000 01]，見(jiàn)圖3。

2.4.3 白細(xì)胞下降至正常范圍所需時(shí)間 納入的10篇文獻(xiàn)中，有4篇[5，8-10]報(bào)道了白細(xì)胞下降至正常范圍所需時(shí)間，觀察組162例，對(duì)照組153例，且該4篇文獻(xiàn)觀察體溫恢復(fù)時(shí)間的單位一致，均為天（d），故選擇均數(shù)差MD為合并統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.000 01，I2=98%，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，中西藥聯(lián)合的觀察組與單純常規(guī)西藥的對(duì)照組對(duì)比表明：觀察組白細(xì)胞下降至正常范圍時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[MD=-2.89，95%CI（-4.71，-1.06），Z=3.10（P=0.002）]，見(jiàn)圖 4。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)納入研究的總有效率（納入文獻(xiàn)數(shù)≥10）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，運(yùn)用Review Manager5.3以治療效應(yīng)為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖（漏斗圖），發(fā)現(xiàn)對(duì)總有效率進(jìn)行分析的漏斗圖圖形存在偏斜，提示存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖5。

2.6 不良反應(yīng) 納入的10篇文獻(xiàn)中，有7篇[5，7，9-10，12-14]報(bào)道了不良反應(yīng)：其中1篇[9]提到觀察組33例患者中，3例發(fā)生不良反應(yīng)，其中惡心、腹瀉、皮疹各1例。對(duì)照組32例患者中，2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中惡心、皮疹各1例；另1篇[13]報(bào)道：對(duì)照組有1例出現(xiàn)全身皮疹，觀察組中未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。余5項(xiàng)研究[5，7，10，12，14]均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

中風(fēng)病的發(fā)生，先有“內(nèi)虛”所致的機(jī)體衛(wèi)外不固，再有情志不遂化火生風(fēng)，飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)，從而致使痰濁內(nèi)生，風(fēng)火夾痰，內(nèi)沖臟腑，上犯腦絡(luò)，發(fā)為中風(fēng)[15]。中風(fēng)病發(fā)生以后，風(fēng)證漸漸消退，痰、熱、瘀等病理因素逐漸成為病機(jī)的核心，此時(shí)若痰熱未消，易上壅于肺，兼夾瘀血內(nèi)阻于肺絡(luò)，痰瘀互結(jié)則易出現(xiàn)咳嗽、肺癰等病，表現(xiàn)為：咳嗽痰多，色黃而黏，或伴喘息、發(fā)熱、口干苦，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)[16]。故“痰”“火”“瘀”為痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎之共同的病理因素。在治療上，按照辨證論治的原則，針對(duì)痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎的病機(jī)主要以清肺化痰，涼血解毒，止咳平喘為主，藥物的選用主要以黃芩、金銀花、連翹、半夏、陳皮、丹參、羚羊角粉、貝母、桑白皮為主。

圖2 中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型SAP總有效率的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of total effective rate of SAP combined with treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine in the treatment of phlegm heat obstructing lung type

圖3 中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型SAP體溫恢復(fù)至正常所需時(shí)間的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the time required for body temperature to return to normal of SAP combined with treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine in the treatment of phlegm heat obstructing lung type

圖4 中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型SAP白細(xì)胞下降至正常范圍所需時(shí)間的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of leukocyte descending to normal range of SAP combined with treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine in the treatment of phlegm heat obstructing lung type

圖5 漏斗圖Fig.5 Funnel plot

本研究納入了各大數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年1月發(fā)表的關(guān)于中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎的10篇文獻(xiàn)，用Meta分析評(píng)價(jià)了中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎的療效，與單純常規(guī)西藥相比，臨床總有效率、體溫恢復(fù)正常所需時(shí)間、白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)間方面有顯著療效（P＜0.05），體現(xiàn)了中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎的的優(yōu)勢(shì)。但研究仍存在一定的局限性：入組文獻(xiàn)都發(fā)表自中國(guó)，存在地域局限性；各研究中所使用的中藥方劑不一致，RCT樣本量都比較少；入組RCT在隨機(jī)方法、隱匿分組、盲法等方面質(zhì)量不高，大多為低質(zhì)量研究，可能存在較大的發(fā)表性偏倚。

綜上，中西藥聯(lián)合治療痰熱壅肺型卒中相關(guān)性肺炎具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但目前對(duì)于該治療方案的安全性及長(zhǎng)期效果僅以本次Meta分析暫不能得出最終的結(jié)論，尚需要開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究來(lái)提供循證依據(jù)。