裴 強，吳 陽，郭曉鶴

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，衛(wèi)輝 453100）

念珠菌性食管炎是食管感染念珠菌所致的炎癥性疾病，常伴有食管黏膜的充血、水腫、糜爛甚至潰瘍等表現(xiàn)。念珠菌為條件致病真菌，當(dāng)機體菌群紊亂或免疫力減弱時，侵襲食管黏膜而致病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)食管狹窄、上消化道出血、食管穿孔、食管-氣管瘺、真菌擴散等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。因此，在臨床上需要及時處理。目前多采用氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物治療本病，但該類藥物價格較貴，且需通過全身代謝，可能導(dǎo)致肝腎功能損傷及明顯的消化道癥狀等不良反應(yīng)。筆者采用中藥聯(lián)合制霉素片治療本病，取得良好效果，且不良反應(yīng)輕微，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入本研究的70例患者，均為新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2015年3月—2018年6月收治的念珠菌性食管炎肝郁脾虛型患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有患者均行胃鏡檢查，符合胃鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡下活檢或刷檢涂片，光鏡下見到霉菌菌絲或孢子。2）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]肝郁脾虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）年齡18～70歲。4）自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）肝腎功能明顯異常者。2）過敏體質(zhì)者。3）備孕、妊娠及哺乳期女性。4）精神疾病患者。5）需長期應(yīng)用非甾體類抗炎藥者。

1.4 中止標(biāo)準(zhǔn) 1）不能堅持治療者。2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)者。3）臨床試驗中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病者。4）病情惡化必須采取緊急處理措施者。

1.5 臨床資料 全部患者均因消化道癥狀而行胃鏡檢查，見有食管黏膜散在乳白色點狀、斑片狀物附著，部分融合成條，甚至大片狀膜狀物，難以沖掉或擦去，刷掉后可見黏膜糜爛及出血。按Kodsi分級標(biāo)準(zhǔn)[3]分：Ⅰ級（黏膜表面可見少許隆起白斑，直徑＜2 mm，伴充血，無水腫或潰瘍）7例，Ⅱ級（黏膜表面多個隆起白斑＞2 mm，伴充血，無水腫或潰瘍）40例，Ⅲ級（融合的線狀或結(jié)節(jié)樣隆起斑塊，伴充血和潰瘍）23例。由SPSS統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字，根據(jù)患者就診的先后順序，隨機分為兩組。觀察組35人，男22例，女13例，年齡45～70歲，平均（53.57±7.93）歲，Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期13例，合并有反流性食管炎30例（85.71%），慢性胃炎35例（100.00%），消化性潰瘍5例（14.29%），十二指腸炎8例（22.86%）；對照組男24例，女11例，年齡44～69歲，平均（52.02±6.60）歲，Ⅰ期 3例，Ⅱ期 22例，Ⅲ期10例。合并有反流性食管炎28例（80.00%），慢性胃炎35例（100%），消化性潰瘍4例（11.43%），十二指腸炎8例（22.86%）。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.6 治療方法 兩組患者均應(yīng)用胃動力藥伊托必利膠囊（每粒50 mg，珠海潤都民彤制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050721），每次50 mg，每天3次，于早、中、晚三餐前口服；泮托拉唑腸溶膠囊（每粒40 mg，杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010032），每次 40 mg，每日 2 次，于早、晚餐前口服。對照組應(yīng)用氟康唑膠囊（每粒50 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046299），第1天200 mg口服，以后每日100 mg口服；觀察組應(yīng)用白及合劑聯(lián)合制霉素片（50萬單位/片，浙江震元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021393）。白及合劑（中藥配方顆粒劑，華潤三九醫(yī)藥股份有限公司）由白及15 g，柴胡 12 g，枳殼 15 g，姜半夏 10 g，姜厚樸 10 g，蒼術(shù) 12 g，陳皮 12 g，炒六神曲 30 g，白芍 12 g，炙甘草6 g組成。將所有藥物顆粒混合后開水沖調(diào)成約100 mL藥汁，取制霉素片6片（300萬單位）研為細粉，與中藥藥汁混合搖勻為一日藥量?；颊呷∑脚P位，每次將約10 mL藥汁含于口中，緩慢咽下，并來回緩慢翻轉(zhuǎn)身體數(shù)次，平臥15 min，每日頻服約10次將藥液全部喝完。服藥后30 min內(nèi)避免進食或飲水。如果患者因口腔異味而感覺不適，可用水漱口后吐掉。持續(xù)用藥2周后復(fù)查胃鏡并評價臨床療效。治療期間，所有患者均戒煙、酒，避免飲用濃茶、咖啡，不食用高脂油膩、辛辣刺激食物，用餐規(guī)律，饑飽適度，清淡易消化飲食，并保持適量運動。兩組共70例患者依從性良好，均嚴(yán)格按試驗要求服藥并完成胃鏡復(fù)查。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 兩組患者治療前后癥狀變化 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進行中醫(yī)證候評分，主癥：胸骨后疼痛/吞咽困難、反酸/燒心、胃脘/脅肋痛、食少納呆/惡心、腹脹、大便溏薄、舌質(zhì)、舌苔；次癥：急躁易怒/抑郁、善太息、噯氣。主癥評分0～3分（正常：0分，輕度：1分，中度：2分，重度：3分）和 0～1分（舌質(zhì)、舌苔，正常：0分，異常：1分）；次癥評分0～1分（無：0分，有：1分）。

1.7.2 兩組患者治療前后食管病變程度 通過胃鏡檢查，按Kodsi分級標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.7.3 其他檢查 治療前后對患者進行心電圖、肝腎功能、血、尿、糞常規(guī)檢查，并觀察用藥期間有無不良反應(yīng)。

1.8 療效評價

1.8.1 綜合療效評價 1）顯效：治療后的臨床癥狀、體征完全消失為治愈。2）治療后的主要臨床癥狀與體征消失，中醫(yī)證候積分至少減少2/3。3）有效：治療后的主要臨床癥狀及體征顯著減輕，中醫(yī)證候積分至少減少1/3。4）無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.8.2 胃鏡療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）治愈：胃鏡復(fù)查未見有真菌感染。2）好轉(zhuǎn)：胃鏡復(fù)查食管黏膜仍見真菌，但數(shù)量、范圍較治療前減少，Kodsi分級下降≥1級。3）無效：胃鏡復(fù)查食管黏膜仍見真菌，數(shù)量、范圍較治療前無明顯變化。將治愈和好轉(zhuǎn)評價為有效。總有效例數(shù)=總例數(shù)-無效例數(shù)。

1.9 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對資料進行分析，計量資料如符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗進行比較，符合偏態(tài)分布用中位數(shù)和四分位間距[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗進行比較；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表1。治療前兩組患者各項中醫(yī)證候評分及總評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后觀察組患者各項中醫(yī)證候評分及總評分均低于治療前（P＜0.05）；對照組反酸/燒心、胃脘/脅肋痛、胸骨后灼痛、食少納呆、腹脹、大便異常、舌質(zhì)、舌苔、脈象、急躁易怒/抑郁等中醫(yī)證候評分及總評分均低于治療前（P＜0.05），而善太息、噯氣等評分下降較治療前尚無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后觀察組胃脘/脅肋痛、胸骨后灼痛、食少納呆、腹脹、大便異常、舌質(zhì)、舌苔、脈象、急躁易怒/抑郁、善太息等中醫(yī)癥候評分及總評分均低于對照組（P＜0.05），而反酸/燒心、噯氣等評分兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者胃鏡療效比較 見表2。2周后復(fù)查胃鏡顯示：觀察組共35例，治愈29例，好轉(zhuǎn)6例，無效0例，總有效率為100.00%；對照組共35例，治愈21例，好轉(zhuǎn)11例，無效3例，總有效率為91.43%。經(jīng)秩和檢驗，觀察組胃鏡療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。觀察組6例好轉(zhuǎn)患者繼續(xù)治療至4周后復(fù)查胃鏡顯示全部治愈；對照組11例好轉(zhuǎn)者繼續(xù)治療至4周后復(fù)查胃鏡顯示全部治愈，3例無效患者改為白及合劑聯(lián)合制霉素片治療2周，復(fù)查胃鏡顯示全部治愈。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較[M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of TCM syndromes score between two groups before and after treatment[M（P25，P75）]

表2 兩組患者治療前后胃鏡療效比較Tab.2 Comparison of gastroscopic efficacy of patients between two groups before and after treatment例（%）

2.3 兩組患者綜合療效比較 見表3。治療2周時觀察組患者綜合療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組患者綜合療效比較Tab.3 Comparisons of comprehensive efficacy of patients between two groups 例（%）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組9例患者開始服藥初期出現(xiàn)輕微惡心，繼續(xù)堅持服藥，癥狀緩解，未影響治療；對照組3例出現(xiàn)輕度肝功能異常，經(jīng)給予保肝藥物后恢復(fù)正常，5例患者出現(xiàn)惡心，2例患者出現(xiàn)腹痛，4例患者出現(xiàn)輕微頭暈，2例患者出現(xiàn)輕微頭痛。

3 討論

念珠菌為條件致病菌，導(dǎo)致其感染并引發(fā)食管炎的因素多樣，如：食管運動功能失調(diào)，食管黏膜損傷，免疫功能下降，廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的長期應(yīng)用以及吸煙、食品污染等，少部分患者感染原因不明。同時本病多存在其他消化道疾病如食管炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、十二指腸炎等，抑或是繼發(fā)于此類疾病所致的食管運動功能失調(diào)及食管黏膜損傷?；颊叱哥R提示真菌感染外常伴有反酸、燒心、胃脘或脅肋疼痛、胸骨后灼痛、吞咽不適、食少納呆、腹脹、大便異常、急躁易怒或抑郁、善太息、噯氣等癥狀，抗真菌藥物對此類臨床癥狀無直接改善作用。多數(shù)抗真菌西藥需經(jīng)腸道吸收、全身分布、肝腎代謝的過程，僅少部分藥物能達病變處，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，頭痛，肝損傷，心臟毒性等。制霉素口服不易吸收，因此適用于胃腸道和黏膜念珠菌，可直接殺滅真菌而不出現(xiàn)內(nèi)臟損傷等不良反應(yīng)。但因口服藥物通過食道快、作用時間短，對食道運動障礙及黏膜修復(fù)無直接作用，故臨床上不單獨用于真菌性食管炎的治療。

念珠菌性食管炎病位在食管，中醫(yī)學(xué)上屬脾胃病證，當(dāng)屬“吞酸”“嘈雜”“反胃”“胸痞”“胃痛”等范疇[4]。飲食勞倦、情志失調(diào)等導(dǎo)致肝郁脾虛、胃失和降為其主要病機，而痰、濕、虛、郁、瘀、熱相互兼夾產(chǎn)生諸癥。臨床證型多樣，目前尚無統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)筆者長期臨床觀察，本病最多見證型為肝郁脾虛型，故本次研究所選取的念珠菌性食管炎患者均為肝郁脾虛型患者。針對此型患者，筆者自擬白及合劑，藥用白及、柴胡、枳殼、姜半夏、姜厚樸、蒼術(shù)、陳皮、炒六神曲、白芍、炙甘草。白及味苦，苦能降泄，降逆止嘔，味澀，澀能收斂，消腫止血。白及質(zhì)黏，含有膠體狀成分，使受損黏膜表面形成一層保護膜，又有良好吸附作用，使藥物直接作用于食管、胃黏膜，從而減少食管、胃黏膜充血、水腫?，F(xiàn)代藥理研究顯示：白及含有揮發(fā)油、淀粉、黏液質(zhì)、甘露聚糖和多種抗菌化合物，能改善局部微循環(huán)，促進病變部位黏膜上皮細胞代謝及創(chuàng)面肉芽生長，加快黏膜修復(fù)和愈合。對消化道潰瘍，局部出血，食道、胃手術(shù)后吻合口炎癥、糜爛等均勻良好療效，同時還有抗菌、抗腫瘤作用[6-7]。柴胡疏肝解郁，枳殼寬中行氣，柴胡配枳殼一升一降，消滯降濁，使清濁各行其道，以利脾胃之樞機。半夏和生姜既能辛開散結(jié)，又能降逆和胃，厚樸和生姜既能溫胃除滿，又能燥濕化痰。蒼術(shù)苦溫性燥，除濕醒脾，陳皮能行能降，理氣運脾，炒六神曲消食下氣，暖胃健脾。白芍柔肝斂陰，既防柴胡耗傷肝氣，又防半夏耗傷陰津，炙甘草甘緩和中，調(diào)和諸藥，白芍配甘草，酸甘相伍，補中養(yǎng)胃，緩急止痛。全方合四逆散、半夏厚樸湯、平胃散、芍藥甘草湯等諸方于一體，共奏疏肝健脾、和胃降逆、燥濕化痰、消痞散結(jié)之功效。白及合劑作為制霉素的載體，使藥粉黏附于食管黏膜，直接作用于病變部位，并延長藥物在食管黏膜存留的時間，從而起到良好的抗真菌作用。

本次研究結(jié)果顯示：治療2周后，觀察組在改善胃脘/脅肋痛、胸骨后灼痛、食少納呆、腹脹、大便異常、舌質(zhì)、舌苔、急躁易怒/抑郁、善太息等方面以及胃鏡療效及綜合療效方面明顯優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)較對照組輕微。對于兩組有效但未治愈病例，繼續(xù)服藥至4周后全部治愈，兩組治療4周時胃鏡結(jié)果比較，差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義。說明白及合劑聯(lián)合制霉素片治療肝郁脾虛型念珠菌性食管炎起效更迅速。同時，對于服用氟康唑膠囊無效病例，改用白及合劑聯(lián)合制霉素片后仍然有良好療效，提示白及合劑聯(lián)合制霉素片既能有效抗真菌，又能改善臨床癥狀及生活質(zhì)量，綜合療效優(yōu)于氟康唑膠囊，提高療效的同時盡可能減輕藥物的不良反應(yīng)，在傳統(tǒng)西藥抗真菌方法外提供了另一種高效、經(jīng)濟、不良反應(yīng)少的治療途徑。