李亞男 韋娟冰

妊娠期肝內膽汁淤積癥屬常見妊娠期并發(fā)癥，與遺傳易感性、性激素水平、環(huán)境等有關，臨床多表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢等[1]。有資料顯示，妊娠期肝內膽汁淤積癥圍生兒病死率高達22.5%，早產率約占24.0%[2]。近年來國外有報道提出了早發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥的概念，認為這類孕婦伴胎兒窘迫、死胎、早產等情況，往往預后不良[3]。

資料與方法

一、 病例來源和診斷排除標準

2016年12月至2018年12月北京中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的妊娠期肝內膽汁淤積癥患者170例，其中早發(fā)型(<28孕周)68例和晚發(fā)型(≥28孕周)102例。納入標準：①與《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]中診斷標準相符；②初次發(fā)病，年齡>18歲，單胎妊娠；③知情同意。排除標準：①雙胎妊娠；②伴嚴重心、腦、循環(huán)等原發(fā)??；③合并精神疾病史，或孕早期存在保胎、先兆流產等病史；④伴子疒間前期重度、妊娠期糖尿病等嚴重產科并發(fā)癥；⑤妊娠期腎臟疾病、肝膽疾病所致黃疸者；⑥合并自身免疫性肝病、皮炎、感染性疾病等。

二、方法

統(tǒng)計兩組患者臨床資料，包括輕、重度妊娠期肝內膽汁淤積癥發(fā)生率及分娩孕周、新生兒體質量、Apgar評分、產后出血量、圍產兒結局，記錄臨床生化指標。妊娠期肝內膽汁淤積癥病情判定標準[4]：①輕度為臨床多表現(xiàn)為皮膚瘙癢，其他癥狀并不明顯；血清總膽汁酸10～39 μmol/L，甘膽酸1.75～43.00 μmol/L，總膽紅素<21 μmol/L，直接膽紅素<6 μmol/L，丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉移酶均低于200 U/L；②重度為臨床多表現(xiàn)為皮膚瘙癢，存在其他癥狀；總膽汁酸≥40 μmol/L，甘膽酸≥43.00 μmol/L，總膽紅素≥21 μmol/L，直接膽紅素≥6 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶均≥200 U/L；<34孕周時出現(xiàn)妊娠期肝內膽汁淤積癥，伴妊娠期高血壓疾病、多胎妊娠。圍產兒結局及產后出血判斷標準參照《諸福棠實用兒科學(第7版)》[5]。

三、臨床生化指標檢測

全自動生化分析儀(日本東芝公司，TBA-40FR型)測定丙氨酸轉移酶、膽紅素、天冬氨酸轉移酶、堿性磷酸酶、甘膽酸、總膽汁酸；取血1 h內，葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖，并經EDTA-K2抗凝，利用糖化血紅蛋白分析儀(日本ARKRAY公司，HA-8160型)高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白；酶法檢測總膽固醇、三酰甘油，試劑盒均購自柏定生物工程(北京)有限公司。

四、 統(tǒng)計學方法

結 果

一、早發(fā)型和晚發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者臨床資料比較

早發(fā)型組輕、重度妊娠期肝內膽汁淤積癥發(fā)生率分別為52.94%(36/68)、47.06%(32/68)，晚發(fā)型組分別為84.31%(86/102)，15.69%(16/102)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組一般資料比較見表1。

二、 兩組臨床生化指標比較

早發(fā)型組血清總膽汁酸、甘膽酸、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖顯著高于晚發(fā)型組(P<0.05)，丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉移酶、堿性磷酸酶顯著低于晚發(fā)型組(P<0.05)，糖化血紅蛋白兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

三、 兩組臨床分娩指標比較

早發(fā)型組分娩孕周顯著短于晚發(fā)型組(P<0.05)，新生兒體質量顯著低于晚發(fā)型組(P<0.05)，Apgar評分顯著高于晚發(fā)型組(P<0.05)，產后出血量兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

四、兩組圍生兒結局比較

早發(fā)型組剖宮產、新生兒窒息、羊水Ⅱ度以上糞染、早產發(fā)生率均顯著高于晚發(fā)型組(P<0.05)，胎兒宮內窘迫、胎兒宮內死亡發(fā)生率兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。

表1 早發(fā)型和晚發(fā)型患者一般資料比較

表2 兩組臨床生化指標比較(±s)

表3 兩組臨床分娩指標比較(±s)

表4 兩組圍生兒結局比較[例(%)]

討 論

目前臨床已證實，總膽汁酸、甘膽酸、堿性磷酸酶等指標對妊娠期肝內膽汁淤積癥的診斷均有重要意義，其中丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶升高均能有效反映肝細胞損傷，而丙氨酸氨基轉移酶反映急性肝細胞損傷最敏感。本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶、堿性磷酸酶顯著低于晚發(fā)型組，可能與妊娠晚期雌激素水平過高，加重肝臟負擔，而膽汁酸進一步加重肝細胞損傷有關。也有報道稱早發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶較晚發(fā)型患者并無明顯區(qū)別，病理變化主要表現(xiàn)為高濃度膽汁酸淤積，肝細胞損害次之，而肝酶與膽紅素、膽汁酸變化并未同步；與丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸轉移酶相比，總膽紅素、總膽汁酸與病情嚴重程度、發(fā)病時間的關系更為緊密[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組血清總膽汁酸、甘膽酸顯著高于晚發(fā)型組，證實膽汁酸可作為早發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥診斷及病情監(jiān)測的可靠指標。早發(fā)型組總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖顯著高于晚發(fā)型組，證實早發(fā)型患者較晚發(fā)型患者更易發(fā)生糖脂代謝異常，這與周曉艷等[7]報道一致。究其根源，多表現(xiàn)在兩個方面：第一，妊娠早期，患者體內拮抗胰島素樣物質呈上升趨勢，其對胰島素的敏感性下降，容易出現(xiàn)胰島素抵抗，而血糖升高會增加胰島素需求，使胰腺細胞分泌大量胰島素，但分泌量難以滿足血糖升高水平，且膽汁酸難以進入肝腸循環(huán)起效應，故易出現(xiàn)糖代謝異常反應；第二，膽汁酸升高刺激前列腺素釋放，引起內皮細胞功能紊亂，誘發(fā)脂質代謝障礙；而基于雌激素影響下，會引起血脂水平升高，再加上膽酸水平過高，導致細胞膜被破壞，肝細胞出現(xiàn)損傷，會加重脂代謝異常。

本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組重度妊娠期肝內膽汁淤積癥發(fā)生率較晚發(fā)型組高，證實早發(fā)型患者發(fā)病時病情較晚發(fā)型重，故產前檢查發(fā)現(xiàn)早發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥后應及時住院治療，密切監(jiān)測病情。另外，早發(fā)型組分娩孕周明顯短于晚發(fā)型組，Apgar評分明顯高于早發(fā)型組，這與Li等[8]報道一致。而早發(fā)型組新生兒體質量明顯低于晚發(fā)型組，可能與孕周、胎兒宮內生長受限、早產等因素有關。同時，本研究中發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組剖宮產、新生兒窒息、羊水Ⅱ度以上污染、早產發(fā)生率均明顯高于晚發(fā)型組，證實與晚發(fā)型患者相比，早發(fā)型患者圍生兒結局更差，與Günaydin等[9]研究結論相似。

目前早發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者發(fā)生不良圍生兒結局的機制尚無確切定論，而本文中，兩組胎兒宮內窘迫發(fā)生率并無明顯差別，可能存在兩方面的影響因素：一是臨床資料完整性受到一定影響，以羊水糞染為胎兒宮內窘迫的唯一診斷依據，可能導致結論存在一定偏倚；二是所選取病例一經診斷均接受有效治療，尤其是早發(fā)型患者，臨床醫(yī)生更為重視，其病情獲得有效控制，促使兩組胎兒宮內窘迫發(fā)生率并無顯著區(qū)別。

綜上，早發(fā)型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者病情較晚發(fā)型患者重，更易出現(xiàn)肝功能損傷及糖脂代謝異常，血清總膽汁酸、甘膽酸升高明顯，會影響圍產兒結局，臨床應引起足夠重視。但本文由于樣本量偏小，結果可能存在一定偏倚，有待今后深入調查研究。