張琳 龔丁旭 張瑩 王芳 周憲梁

100037 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心(張琳、張瑩、周憲梁)，心臟外科(龔丁旭)，檢驗(yàn)科(王芳)

心臟外科術(shù)后心房顫動(dòng)(簡稱“房顫”)發(fā)生率很高[1-3]，新發(fā)房顫會(huì)增加并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率[4]。而氧化應(yīng)激水平上升與房顫相關(guān)[5-7]。故本研究探討心臟瓣膜病患者心臟外科手術(shù)前后氧化應(yīng)激水平的變化，及其與新發(fā)房顫的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究。連續(xù)入選2015年4月至2016年8月在阜外醫(yī)院擬行心臟瓣膜手術(shù)的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷為心臟瓣膜??；需行瓣膜置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前房顫；無知情同意書；合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，需同期行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；既往心臟手術(shù)病史；肝或腎功能損害；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)。本研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理批號(hào)：0080-R-100-GZ(X)]，所有研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

所有入選患者術(shù)前病情穩(wěn)定，均未使用呼吸機(jī)或正性肌力藥支持。麻醉、體外循環(huán)、手術(shù)和術(shù)后管理均由本中心同一團(tuán)隊(duì)按標(biāo)準(zhǔn)化治療方案完成。術(shù)后2周內(nèi)任意1次心電圖或心電監(jiān)護(hù)出現(xiàn)房顫波形視為術(shù)后新發(fā)房顫。根據(jù)患者術(shù)后是否出現(xiàn)房顫分為兩組，比較兩組術(shù)后氧化應(yīng)激水平的差異，分析術(shù)后氧化應(yīng)激水平與新發(fā)房顫的關(guān)系。

1.3 血液標(biāo)本采集

檢測(cè)術(shù)前氧化應(yīng)激水平的血標(biāo)本(3 ml)于術(shù)晨(上午6時(shí))獲取，所有手術(shù)均在白天進(jìn)行，術(shù)后第1天早晨(上午6時(shí))采集術(shù)后血標(biāo)本(3 ml)，采集時(shí)間為術(shù)后12～18 h。所有血樣均取自外周靜脈。標(biāo)本離心后儲(chǔ)存在-80 ℃冰箱直至試驗(yàn)分析。

1.4 臨床數(shù)據(jù)收集

使用阜外醫(yī)院病歷系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)收集人員于研究前接受培訓(xùn)，所有數(shù)據(jù)均為前瞻性收集。患者基本資料、術(shù)前和術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)均錄入數(shù)據(jù)表格。

1.5 免疫熒光測(cè)定和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

外周血氧化應(yīng)激水平使用人類特異的丙二醛加成產(chǎn)物ELISA檢測(cè)試劑盒檢測(cè)(Cell Biolabs公司，美國)，檢測(cè)操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。臨床試驗(yàn)檢測(cè)均在我院檢驗(yàn)科完成。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入選患者基線資料

本研究共入選154例患者，按照排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入122例患者，其中男性65例，女性57例，年齡40～74歲，平均(56.3±7.6)歲。排除原因：術(shù)前房顫12例，無知情同意書8例，合并冠心病5例，肝功能不全1例，腎功能不全2例，NYHA心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)4例。根據(jù)術(shù)后患者是否新發(fā)房顫分為兩組，兩組術(shù)前一般情況見表1。

表1 患者基線資料比較

2.2 術(shù)后循環(huán)氧化應(yīng)激水平較術(shù)前顯著升高

采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較所有入選患者手術(shù)前后循環(huán)氧化應(yīng)激水平指標(biāo)丙二醛加成產(chǎn)物的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后較術(shù)前顯著升高[(89.97±3.17)ng/ml比(75.30±2.86)ng/ml，t=-7.87，P<0.01]。

2.3 術(shù)后新發(fā)房顫患者循環(huán)中氧化應(yīng)激水平升高更顯著

術(shù)后新發(fā)房顫患者的循環(huán)丙二醛加成產(chǎn)物水平較無房顫患者上升更高[(24.29±3.66)ng/ml比(9.24±1.80)ng/ml，t=-4.13，P<0.01]。

2.4 循環(huán)氧化應(yīng)激水平與術(shù)后新發(fā)房顫相關(guān)

采用二元邏輯回歸分析，在調(diào)整了其他與房顫相關(guān)的因素(年齡、體質(zhì)指數(shù)、左房大小、心功能)后發(fā)現(xiàn)，循環(huán)氧化應(yīng)激水平變化與術(shù)后新發(fā)房顫相關(guān)(OR：1.04，95%CI：1.02～1.07，P<0.01)，見表2。

表2 二元邏輯回歸分析

3 討論

房顫是最常見的心律失常[8]，但其具體機(jī)制目前尚不完全明確。心臟瓣膜病是目前最常見的三類心臟疾病之一，需接受心臟瓣膜手術(shù)的患者逐年增加[1]。而房顫是心臟瓣膜術(shù)后最常見的并發(fā)癥，可增加患者術(shù)后卒中和充血性心力衰竭發(fā)生率，延長住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，增加血管活性藥物用量，增加死亡率[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與房顫密切相關(guān)[10]，但目前尚無報(bào)道心臟瓣膜術(shù)后機(jī)體氧化應(yīng)激水平與術(shù)后新發(fā)房顫的關(guān)系。本研究納入行心臟瓣膜手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)機(jī)體氧化應(yīng)激水平與術(shù)后新發(fā)房顫顯著相關(guān)。

心臟外科手術(shù)時(shí)體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)，出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)[11]，與既往結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后氧化應(yīng)激水平較術(shù)前顯著上升。氧化應(yīng)激水平增加會(huì)損傷內(nèi)皮功能，加速動(dòng)脈硬化，影響左心房功能。既往研究已發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激與房顫的發(fā)生相關(guān)，機(jī)體氧化應(yīng)激水平增加是陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的危險(xiǎn)因素[12]，房顫患者心耳組織蛋白氧化水平顯著增加[6]。

活性氧類物質(zhì)極不穩(wěn)定，易與其他物質(zhì)結(jié)合，半衰期很短。丙二醛是最常見的活性氧類物質(zhì)，極易氧化其他有活性的蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)生成加成產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體造成損傷[13]。本研究使用丙二醛加成產(chǎn)物代表機(jī)體氧化應(yīng)激水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后新發(fā)房顫患者丙二醛加成產(chǎn)物水平較未發(fā)生房顫的患者升高更多?；貧w分析證實(shí)，循環(huán)氧化應(yīng)激水平升高與術(shù)后新發(fā)房顫顯著相關(guān)。這進(jìn)一步驗(yàn)證了氧化應(yīng)激在房顫發(fā)生過程的作用，也與既往研究報(bào)道的結(jié)果一致[6，12]。

越來越多的證據(jù)表明氧化應(yīng)激與房顫相關(guān)，如高血壓和心力衰竭等都因增加了機(jī)體氧化應(yīng)激水平，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生[14]。目前尚無大宗數(shù)據(jù)表明使用抗氧化劑能對(duì)房顫的發(fā)生有一級(jí)或二級(jí)預(yù)防作用。一些小的臨床研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽的前體——N-乙酰半胱氨酸，作為一種抗氧化劑對(duì)行心臟手術(shù)的患者有一定的保護(hù)作用[15]，但它的效應(yīng)仍需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。他汀類藥物有較強(qiáng)的減輕氧化應(yīng)激的作用，已有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者術(shù)前口服他汀可明顯降低術(shù)后房顫的發(fā)生率[16]，但在瓣膜病術(shù)前的應(yīng)用仍有待研究。

綜上，心臟瓣膜病是我國常見心血管疾病，心臟瓣膜術(shù)后新發(fā)房顫很常見，術(shù)后房顫的發(fā)生與不良預(yù)后相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高與術(shù)后新發(fā)房顫顯著相關(guān)，因此氧化應(yīng)激指標(biāo)可作為預(yù)測(cè)術(shù)后新發(fā)房顫的潛在標(biāo)記物。術(shù)前應(yīng)用降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平的藥物，如他汀類、抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸等是否能降低瓣膜病患者術(shù)后新發(fā)房顫的發(fā)生仍有待進(jìn)一步研究。

本研究不足和局限性：樣本量較小，后續(xù)研究將納入更多患者進(jìn)行更深入的研究；研究僅納入了心臟瓣膜病患者，得出結(jié)論在其他心臟病患者中應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。

利益沖突：無