有關(guān)糞便治病的歷史可謂源遠(yuǎn)流長，中醫(yī)典籍一般將人的糞便為原料的藥稱為金湯或人中黃，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則是基于腸道微生物失衡的考慮。最近十年糞便菌群移植療法在歐美等地流行開來，主要是因為艱難梭菌感染疫情的持續(xù)爆發(fā)。

南方周末特約撰稿 湯波

糞便治??？聽起來有些另類，不過這是由傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中演變而來的、針對胃腸道菌群失衡的一種新療法，即糞便菌群移植，最近幾年日益受到重視。2019年6月13日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突然發(fā)布一條關(guān)于糞便菌群移植療法的安全警示，因為前不久兩位老年患者在接受含有抗藥菌的糞便菌群移植后病情反而加重，其中一位患者死亡。這是糞便菌群移植療法首次涉及嚴(yán)重的副作用，其健康風(fēng)險不容忽視。不過，隨著研究的深入和監(jiān)管的加強(qiáng)，這些健康風(fēng)險或可規(guī)避。

源自中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)

糞便治病并非現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)明，早在1700多年前中國東晉時期的葛洪所編著的醫(yī)書《肘后備急方》上就有記載。該書記載有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者:并飲糞汁一升,即活”，即用人糞清治療食物中毒并瀕臨死亡的患者；另有“傷寒及時氣溫病……絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”等記載，這是世界上關(guān)于糞便移植療法的最早記錄。值得一提的是，該書關(guān)于青蒿治療瘧疾的記載還為屠呦呦帶來靈感，幫助她和團(tuán)隊找到對付瘧疾的特效藥青蒿素，使其成為獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的首位中國本土科學(xué)家。

在宋朝人陳文中的《小兒痘疹方論》、明朝人李中梓的《本草通玄》、清朝人葉天士的《溫?zé)嵴摗?、劉奎的《松峰說疫》等中醫(yī)古籍中，均有將人的糞便加工成藥物的記載。而中國最有名醫(yī)學(xué)古籍、明朝李時珍所著的《本草綱目》，則記載了二十多種用人糞便治病的方子，包括人糞發(fā)酵物、新鮮人糞、干糞便、嬰兒糞便等，涉及的癥狀則包括嚴(yán)重腹瀉、發(fā)燒、嘔吐、便秘等多種消化道急危重癥。為了便于患者接受，這些中醫(yī)典籍一般將這種人糞便為原料的藥物稱為金湯或人中黃。

其它國家出現(xiàn)糞便療法要晚1300年以上，而且并非用人糞便治病。公元17世紀(jì)，意大利解剖學(xué)家和外科醫(yī)生法布里齊烏斯曾提到用糞便給?；蝰R等動物治病。也有報道稱，在第二次世界大戰(zhàn)期間，在非洲作戰(zhàn)的很多德國士兵感染細(xì)菌性痢疾，在常規(guī)抗生素治療失效的情況下，德國醫(yī)生曾用駱駝糞便進(jìn)行治療，取得一定療效。

但是中醫(yī)等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所記載的糞便療法更多是經(jīng)驗的總結(jié)，而且多用于急救，對其中的機(jī)理并不清楚，當(dāng)然也不知道糞便中有效成分竟然是肉眼看不見的胃腸道微生物。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的興起，由于存在不符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，療效難以確定，成分復(fù)雜不固定，而且服用方法患者難以接受等問題，糞便療法很長時間不被醫(yī)學(xué)界所認(rèn)可。

在歐美發(fā)揚(yáng)光大

糞便菌群移植作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一種療法真正開始是在1958年。來自美國科羅拉多州的外科醫(yī)生本·艾斯曼（Ben Eiseman）及同事將健康人的糞便經(jīng)直腸灌入4位偽膜性結(jié)腸炎患者的腸道，其中3位患者得以康復(fù)。二十年后，科學(xué)家才確認(rèn)偽膜性結(jié)腸炎是由一種叫艱難梭菌的細(xì)菌過量生長所導(dǎo)致的，正是這種頑固的病原菌讓糞便菌群移植療法重新受到世界，特別是歐美醫(yī)學(xué)界的重視。糞便菌群移植療法之所有能起作用，可能與健康的腸道菌群與有害菌群競爭生存空間有關(guān)。

1988年，澳大利亞消化內(nèi)科醫(yī)生托馬斯·布羅迪（Thomas Borody）教授遇到一位患有潰瘍性結(jié)腸炎的婦女，讓他煞費(fèi)苦心。布羅迪教授是澳大利亞消化病中心創(chuàng)始人和主任，后因與諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者羅賓·沃倫（Robin Warren）等人共同發(fā)明幽門螺桿菌三聯(lián)療法而聞名。這位女患者在斐濟(jì)度假時得了潰瘍性結(jié)腸炎，盡管接受了各種抗生素治療，但是其結(jié)腸炎反復(fù)復(fù)發(fā)，無法治愈。最開始，擅長抗生素治療的布羅迪教授也無計可施。不過，布羅迪教授對抗生素?zé)o法治愈的結(jié)腸炎產(chǎn)生了濃厚興趣，在查閱資料時偶然發(fā)現(xiàn)了艾斯曼關(guān)于糞便移植療法的報道，因為偽膜性結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎都是由艱難梭菌引起的，于是布羅迪決定試試糞便移植療法。

在征得患者同意后，布羅迪教授收集到患者健康家屬的糞便，經(jīng)過攪拌、鹽水溶解和過濾等處理之后，連續(xù)兩天將糞便過濾液灌入患者腸道，幾天過后，患者的結(jié)腸炎竟然消失，而且長時間不再復(fù)發(fā)。第二年，布羅迪團(tuán)隊又用糞便菌群移植療法對59位患有便秘、腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎等消化道疾病患者進(jìn)行治療，結(jié)果20位患者得以痊愈，另有9位患者癥狀顯著改善。從此，布羅迪一發(fā)不可收拾，累計開展的糞便菌群移植治療已超過1.2萬例，這是后話。

不過，直到2010年前后，糞便菌群移植療法才開始在美國、歐洲等國家和地區(qū)流行起來，這主要是因為艱難梭菌感染疫情在歐美國家持續(xù)爆發(fā)。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心檢測數(shù)據(jù)顯示，2010年非妊娠成年人的艱難梭菌感染住院率比2000年增加一倍，預(yù)計未來幾年感染人數(shù)還將持續(xù)增加。2011年美國艱難梭菌感染患者近50萬，死亡人數(shù)近3萬，每年給美國造成醫(yī)療負(fù)擔(dān)約15億~30億美元。艱難梭菌感染是因為艱難梭菌過量生長產(chǎn)生毒素，容易引發(fā)患者消化道潰瘍和炎癥，如潰瘍性結(jié)腸炎、偽膜性結(jié)腸炎等，最令患者和醫(yī)生感到棘手的是這種細(xì)菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗藥性，用抗生素難以根除，而且容易反復(fù)復(fù)發(fā)，比如首次復(fù)發(fā)率達(dá)13%~20%，但是在復(fù)發(fā)病例中再次復(fù)發(fā)的概率則高達(dá)40%~60%。

艱難梭菌感染主要風(fēng)險來源是抗生素濫用造成腸道菌群失衡，另外住院治療和到疫區(qū)旅行也會加大感染風(fēng)險。艱難梭菌感染常規(guī)治療手段仍然是抗生素，如萬古霉素等，但是萬古霉素對復(fù)發(fā)型艱難梭菌感染的治愈率僅為20%左右，這時候醫(yī)生們把目光投向糞便菌群移植療法。

2013年，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員首次開展了糞便菌群移植療法的隨機(jī)對照臨床試驗，其中糞便菌群灌注與萬古霉素的組合為實驗組，而萬古霉素單獨(dú)給藥為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組中單次糞便菌群灌注的治愈率即可達(dá)81%，二次灌注的治愈率則達(dá)94%，而萬古霉素對照組的治愈率僅為20%~30%。從2013年開始，國際上關(guān)于糞便菌群移植的報道顯著增加，除了治療胃腸道疾病之外，糞便菌群移植在帕金森癥、多發(fā)性硬化癥、自閉癥、糖尿病等疾病治療上也表現(xiàn)出良好療效。

隨著糞便菌群移植的火熱，政府監(jiān)管部門也開始介入。同年7月，美國FDA出臺了指導(dǎo)意見，即針對標(biāo)準(zhǔn)療法無效的艱難梭菌感染，在征得患者知情同意的情況下，醫(yī)生可以自主采用糞便菌群移植療法作為試驗新藥開展臨床治療。2018年2月，美國傳染病學(xué)會和美國醫(yī)療保健流行病學(xué)協(xié)會發(fā)布了關(guān)于艱難梭菌感染的最新臨床實踐指南，再次建議在嘗試對至少2次復(fù)發(fā)的患者（即3次CDI發(fā)作）進(jìn)行適當(dāng)?shù)目股刂委?，如果無效，則強(qiáng)烈推薦采用糞便菌群移植。不過，目前糞便菌群移植療法仍然沒有獲得美國、中國等國家的藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)，各國將其視為研究性治療手段，在患者知情同意的情況下，醫(yī)生可以針對某些特定疾病自主采用該療法。

最近，美國FDA發(fā)布了一條關(guān)于糞便菌群移植的安全警示，呼吁醫(yī)生們謹(jǐn)慎選擇糞便菌群移植療法用于臨床治療。原來有兩位老年患者移植了同一個捐獻(xiàn)者的糞便菌群，不幸的是這種捐獻(xiàn)者的糞便中污染有多重耐藥菌，導(dǎo)致兩位患者都出現(xiàn)侵襲性細(xì)菌感染，病情急劇惡化，其中一位不幸死亡。此前關(guān)于糞便菌群移植的不良反應(yīng)并不多，主要包括血液細(xì)菌感染、發(fā)燒、腸道炎癥惡化等，此次美國FDA報道的死亡案例可能與醫(yī)生事先沒能檢測出這些捐獻(xiàn)糞便中含有耐藥菌有關(guān)，顯示糞便菌群移植療法需要開展更多更系統(tǒng)的臨床研究，需要采取更嚴(yán)格的糞便檢測標(biāo)準(zhǔn)和措施。美國FDA也鼓勵醫(yī)生報告不良反應(yīng)，隨著臨床試驗的增加，將有利于建立更安全可靠的糞便菌群移植療法。

第一個糞便銀行

目前，健康糞便的主要來源是志愿者捐獻(xiàn)，工作人員收集到健康糞便后一般會立即對其進(jìn)行處理，包括研磨、攪拌、過濾等處理，獲取含有健康糞便菌群的上清液，之后用鼻飼管將上清液灌注到十二指腸，或用腸鏡灌注到結(jié)腸，也有醫(yī)療機(jī)構(gòu)將糞便菌群制作成膠囊，供患者口服。當(dāng)然，如何鑒別和收集更多的健康糞便是其中一大難題。

有意思的是，美國麻省理工學(xué)院兩名學(xué)生在2012年建立了全球首個糞便銀行“開放生物群（OpenBiome）”，專門收集志愿者捐獻(xiàn)的、符合臨床治療標(biāo)準(zhǔn)的健康糞便。截止到2018年底，該非盈利機(jī)構(gòu)已累計幫助美國和其它國家的醫(yī)生完成4萬次以上的糞便菌群移植。后來，英國、荷蘭、丹麥和中國等國家也相繼建立本國的糞便銀行，有些捐獻(xiàn)者還因此獲得不菲的收入，比如“開放生物群”糞便銀行給捐獻(xiàn)者每次補(bǔ)貼40美元。如果你符合捐獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)而且糞便充足，每個月僅靠捐獻(xiàn)糞便即可賺到1000美元以上，是不是一種輕松的賺錢門道？

不過，捐獻(xiàn)糞便并不是想捐就能捐的，糞便銀行或醫(yī)院一般對捐獻(xiàn)者有非常嚴(yán)格的要求。捐獻(xiàn)者在捐獻(xiàn)糞便之前，必須經(jīng)過嚴(yán)格檢測，有胃腸道疾病和傳染性疾病的人均不能作為捐獻(xiàn)者，在六個月內(nèi)有高風(fēng)險性行為、吸毒、到腹瀉流行地區(qū)旅行等行為都不合格，在三個月內(nèi)服用抗生素也不能捐獻(xiàn)，即使糞便性狀不規(guī)則也會被淘汰，所以要靠捐獻(xiàn)糞便賺錢不容易，而且很多糞便銀行堅持無償捐獻(xiàn)原則。

目前糞便菌群移植研究面臨的主要困境是我們對腸道菌群研究還不是很深入，甚至還有很多胃腸道微生物我們還一無所知，比如2019年初《自然》雜志公布了一項關(guān)于人類腸道菌群基因組的最新研究成果，科學(xué)家竟然發(fā)現(xiàn)有近2000種新的腸道微生物。隨著人類腸道菌群研究的不斷深入，粗放的糞便菌群移植可能會被可體外培養(yǎng)、更精準(zhǔn)的、更安全的腸道菌群移植所替代。