陳鋒文　何宏梅

【摘要】 目的：探討伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的臨床效果情況。方法：分析廣東省化州市人民醫(yī)院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細(xì)胞白血病患者78例臨床資料，依據(jù)治療藥物不同進(jìn)行分組，治療Ⅰ組（伊馬替尼治療）22例，治療Ⅱ組（尼洛替尼治療）30例，治療Ⅲ組（達(dá)沙替尼治療）26例。觀察三組慢性粒細(xì)胞白血病患者不同時(shí)間點(diǎn)完全細(xì)胞遺傳緩解率（CCyR）、完全血液學(xué)緩解率（CHR）、分子生物學(xué)緩解率（MMR）、不良反應(yīng)情況。結(jié)果：三組患者CHR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療18個(gè)月時(shí)，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者M(jìn)MR均高于治療Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療6、18個(gè)月時(shí)，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者CCyR均高于治療Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者頭痛、嘔吐、水腫發(fā)生率均低于治療Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組患者血小板減少癥、嗜中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：尼洛替尼和達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病患者，CCyR和MMR改善效果更加明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 伊馬替尼; 尼洛替尼; 達(dá)沙替尼; 慢性粒細(xì)胞白血病慢性期

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.10.007 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）10-00-03

The Clinical Analyzing of Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase by Imatinib，Nilotinib and Dasatinib/CHEN Fengwen，HE Hongmei.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（10）：-17

【Abstract】 Objective：To approach clinical result of chronic myeloid leukemia in chronic phase by Imatinib，Nilotinib and Dasatinib.Method：The 78 cases clinical data of chronic myeloid leukemia in the people hospital Guangdong province Huazhou city from February 2013 to February 2016 were analyzed，the patients were divided into three groups by different treatment drug，treatment group Ⅰ（22 cases，Imatinib treatment），treatment group Ⅱ（30 cases，Nilotinib treatment） and treatment group Ⅲ（26 cases，Dasatinib treatment）.The CCyR，CHR，MMR，adverse reactions of three group chronic myeloid leukemia in different time were detected.Result：The CHR of three group were compared，the differences were no statistical significance（P>0.05）;at treatment of 18 months，the MMR of treatment group Ⅱ，treatment group Ⅲ were higher than treatment group Ⅰ，the differences were statistically significant（P<0.05）.At 6 and 18 months of treatment，CCyR of treatment group Ⅱ and treatment group Ⅲ were higher than those of treatment group Ⅰ，with statistical significance（P<0.05）.The headache，vomit，edema rate of treatment group Ⅱ，treatment group Ⅲ patients were lower than those of treatment group Ⅰ，the differences were statistical significant（P<0.05）.The thrombocytopenia，neutrophils rate of three group patients were compared，the differences were no statistical significance（P>0.05）.Conclusion：The chronic myeloid leukemia patients by Nilotinib and Dasatinib，improving result of CCyR and MMR is obviously，it is worth to be used.

【Key words】 Imatinib; Nilotinib; Dasatinib; Chronic myeloid leukemia in chronic phase

First-authors address：The Peoples Hospital in Huazhou City，Huazhou 525100，China

慢性粒細(xì)胞白血病起源于造血干細(xì)胞，其不斷激活斷點(diǎn)簇集區(qū)-艾貝爾遜白血病毒酪氨酸激酶，形成惡性骨髓增殖[1-2]。其典型特征是費(fèi)城染色體、斷點(diǎn)簇集區(qū)-艾貝爾遜白血病毒蛋白，可以活化下游多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖、凋亡[3-4]。伊馬替尼作為一線治療慢性粒細(xì)胞白血病藥物，其屬于酪氨酸激酶抑制劑[5]。隨著醫(yī)藥技術(shù)不斷進(jìn)步，酪氨酸激酶抑制劑不斷發(fā)展，慢性粒細(xì)胞白血病臨床效果也在不斷提高。筆者通過分析廣東省化州市人民醫(yī)院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者78例臨床資料，擬探討伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省化州市人民醫(yī)院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者78例臨床資料進(jìn)行分析，入選標(biāo)準(zhǔn)：慢性粒細(xì)胞白血病慢性期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》標(biāo)準(zhǔn)，即外周血嗜堿粒細(xì)胞比例小于20%，原始細(xì)胞比例<15%，骨髓增生現(xiàn)象明顯[6];通過酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，對(duì)其隨訪時(shí)間>18個(gè)月，呈現(xiàn)Ph陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有酪氨酸激酶抑制劑治療史患者，非慢性期患者。依據(jù)治療藥物不同進(jìn)行分組，治療Ⅰ組22例，男13例，女9例;年齡20～69歲，平均（38.4±10.6）歲;Sokal評(píng)分：低危10例，中危10例，高危2例。治療Ⅱ組30例，男17例，女13例;年齡21～68歲，平均（37.5±11.8）歲，Sokal評(píng)分：低危12例，中危13例，高危5例。治療Ⅲ組26例，男14例，女12例;年齡24～67歲，平均（37.1±11.2）歲;Sokal評(píng)分：低危11例，中危11例，高危4例。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

治療Ⅰ組給予伊馬替尼（瑞士諾華制藥有限公司，批號(hào)：S0167）初始劑量400 mg/d，1次/d，當(dāng)發(fā)生耐藥癥狀，增加劑量達(dá)到600～800 mg/d，1次/d，如果達(dá)到800 mg/d仍然耐藥，給予尼洛替尼或者達(dá)沙替尼（用藥量參照Ⅱ組、Ⅲ組）進(jìn)行治療，1次/d，治療后Ⅰ組患者最終均無換藥治療。

治療Ⅱ組給予尼洛替尼（瑞士諾華制藥有限公司，批號(hào)：AMN108）治療，300 mg/d，1次/d，服藥前禁食2 h，服藥之后禁食1 h，當(dāng)發(fā)生耐藥時(shí)，增加劑量達(dá)到600 mg/d，1次/d。

治療Ⅲ組給予達(dá)沙替尼（江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，批號(hào)：130205）治療，100 mg/d，1次/d。

上述三組如果發(fā)生不良反應(yīng)，停止用藥。三組患者連續(xù)治療18個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察三組慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者不同時(shí)間點(diǎn)完全細(xì)胞遺傳緩解率（CCyR）、完全血液學(xué)緩解率（CHR）和分子生物學(xué)緩解率（MMR）情況，完全細(xì)胞遺傳緩解是指通過臨床治療后骨髓中未發(fā)現(xiàn)Ph（+）細(xì)胞[7-8];完全血液學(xué)緩解是指患者外周血白細(xì)胞（WBC）<10×109/L，血小板（PLT）<450×109/L，WBC分類中無幼稚細(xì)胞，無白血病的臨床癥狀和體征[9-10];分子生物學(xué)緩解是指骨髓RT-PCR，bcr-abl/abl<5[11-12]。不同時(shí)間點(diǎn)為治療后3、6、18個(gè)月。

觀察三組慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者不良反應(yīng)情況。主要觀察頭痛、嘔吐、水腫、血小板減少癥、嗜中性粒細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者不同時(shí)間點(diǎn)CcyR、CHR、MMR比較

治療3、6、18個(gè)月，治療Ⅱ組和治療Ⅲ組與治療Ⅰ組的CHR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.835、1.907，P>0.05;字2=0.953、0.967，P>0.05;字2=2.063、2.057，P>0.05）。治療18個(gè)月時(shí)，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組MMR均高于治療Ⅰ組（字2=6.847、20.682，P<0.05）;治療6、18個(gè)月時(shí)，治療Ⅱ組和治療Ⅲ組CcyR均高于治療Ⅰ組（字2=16.735、10.196，P<0.05;字2=17.428、18.163，P<0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組患者不良反應(yīng)情況比較

治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者頭痛、嘔吐、水腫發(fā)生率均低于治療Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=18.746、19.018、18.746，P<0.05;字2=18.746、19.018、18.746，P<0.05）。治療Ⅱ組和治療Ⅲ組與治療Ⅰ組的血小板減少癥、嗜中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.675、3.187，P>0.05;字2=3.196、3.028，P>0.05），見表2。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病屬于粒系細(xì)胞增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性疾病，起源于骨髓造血干細(xì)胞[13-14]。其按照病情的進(jìn)展，可以分為慢性期、急性期和加速期，起初患者多處于慢性期，但是如果進(jìn)展到急性期和加速期，患者病情會(huì)劇烈的變化，嚴(yán)重的影響預(yù)后水平，同時(shí)隨著病情不斷發(fā)展，也會(huì)出現(xiàn)低熱、乏力、腹脹、肝臟、脾臟腫大等一系列的臨床表現(xiàn)[15-16]。

筆者通過分析廣東省化州市人民醫(yī)院2013年2月-2016年2月收治的慢性粒細(xì)胞白血病患者78例臨床資料，依據(jù)治療藥物不同進(jìn)行分組，治療Ⅰ組22例，治療Ⅱ組30例，治療Ⅲ組26例。治療Ⅰ組中伊馬替尼可以對(duì)酪氨酸激酶進(jìn)行特異性的抑制，屬于第一代酪氨酸激酶抑制劑，主要是對(duì)斷點(diǎn)簇集區(qū)-艾貝爾遜白血病毒酪氨酸激酶信號(hào)傳統(tǒng)通路進(jìn)行抑制，競(jìng)爭(zhēng)性的抑制ATP和酪氨酸蛋白結(jié)合，阻止酪氨酸激酶磷酸化，抑制融合基因增殖，完成整個(gè)靶向治療過程。伊馬替尼不會(huì)對(duì)正常的細(xì)胞增殖造成影響，其抑制作用具有特異性[17-18]。治療Ⅱ組中尼洛替尼屬于第二代酪氨酸激酶抑制劑，可以和酪氨酸激酶結(jié)合，結(jié)合的親和力高于伊馬替尼近30倍，抑制各個(gè)細(xì)胞系中的BCR-ABL發(fā)生磷酸化，并且對(duì)于一些耐藥的病例有很好的效果[19]。治療Ⅲ組中達(dá)沙替尼屬于強(qiáng)效BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，在分子結(jié)構(gòu)上有別于伊馬替尼，和ABL激酶結(jié)構(gòu)域中的非活化構(gòu)象和活化構(gòu)象均可以結(jié)合。達(dá)沙替尼常被用在初次發(fā)作的CML-CP中，提高了治療效率。在慢性粒細(xì)胞性白血病中，早期細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)對(duì)于患者遠(yuǎn)期療效具有重要的意義和價(jià)值。通過比較結(jié)果表明，三組患者CHR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療18個(gè)月時(shí)，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者M(jìn)MR均高于治療Ⅰ組，治療6、18個(gè)月時(shí)，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者均高于治療Ⅰ組，治療Ⅱ組、治療Ⅲ組患者頭痛、嘔吐、水腫發(fā)生率均低于治療Ⅰ組，提示尼洛替尼和達(dá)沙替尼在控制CCyR和MMR效果均優(yōu)于伊馬替尼，同時(shí)頭痛、嘔吐、水腫發(fā)生率也低于伊馬替尼治療的患者，安全性較高。

綜上所述，尼洛替尼和達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病患者，CCyR和MMR改善效果更加明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

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