李 昂，陳大如，王立敏，孫燕燕，張晨皓，陳宇洲

[1.天津市兒童醫(yī)院，天津 300134； 2.津潤(天津)藥業(yè)有限公司，天津 300402； 3.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193]

近年來，隨著國家醫(yī)改政策的不斷推進，公立醫(yī)療機構(gòu)取消藥品加成，醫(yī)療機構(gòu)盈虧平衡能力降低。醫(yī)院制劑因其療效確切、定價靈活等優(yōu)勢越來越受到各級醫(yī)療單位的重視[1]。本院制劑室建成于本世紀初，與現(xiàn)行的法律法規(guī)對醫(yī)療機構(gòu)制劑的要求存在一定的差距[2]。本文對本院新制劑室的建設(shè)情況進行分析，討論制劑室建設(shè)和改造應(yīng)注意的關(guān)鍵點，旨在為醫(yī)療機構(gòu)制劑的發(fā)展提供一定的參考建議。

1 原有制劑室的現(xiàn)狀和問題

本院現(xiàn)有制劑品種43個，劑型14個，包括中西藥內(nèi)服及外用制劑。原制劑室于2006年建設(shè)，生產(chǎn)面積約1 800 m2(潔凈區(qū)面積1 500 m2，一般區(qū)面積300 m2)，庫房面積300 m2，藥檢室200 m2。存在廠區(qū)設(shè)計布局不合理、原輔料與成品混用庫房、設(shè)施老舊、軟件管理欠缺等情況，難以達到現(xiàn)行法律、法規(guī)要求，嚴重制約了本院制劑的發(fā)展。

2 新制劑室的建設(shè)情況

2018年6月—2019年3月，本院與津潤(天津)藥業(yè)有限公司強強合作，共同為本院建設(shè)新制劑室。新制劑室坐落在天津新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)北辰科技工業(yè)園津潤(天津)藥業(yè)有限公司廠院內(nèi)。廠區(qū)外東側(cè)為外環(huán)線綠化隔離帶，西側(cè)為博科林藥品包裝技術(shù)有限公司、南側(cè)為地天泰工業(yè)園、北側(cè)是天津職業(yè)大學等，周圍無污染源，屬于適合生產(chǎn)藥品的區(qū)域。

制劑車間及倉儲區(qū)域均位于聯(lián)合廠房內(nèi)，配套公用設(shè)施位于聯(lián)合廠房及北側(cè)區(qū)域，藥檢室位于辦公樓3樓。廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局合理，沒有互相妨礙之處。人流從南側(cè)大門進入廠區(qū)，物流從東側(cè)大門進入廠區(qū)，有效地防止了對藥品生產(chǎn)的污染。

新制劑室建筑面積3 944 m2，生產(chǎn)面積2 536 m2(其中潔凈區(qū)面積2 026 m2，一般區(qū)面積510 m2)，庫房面積980 m2，藥檢室428 m2。新制劑室的建設(shè)參照2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010版GMP)標準建設(shè)，達到天津市《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》驗收標準，現(xiàn)將建設(shè)過程及體會報道如下。

2.1硬件建設(shè) 參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010版)、《醫(yī)療機構(gòu)制劑管理規(guī)范》(2001版)、《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016版)、《醫(yī)藥潔凈工業(yè)廠房設(shè)計規(guī)范》(GB50457-2008)、《中藥藥品廠工程技術(shù)規(guī)范》(GB51029-2014)對制劑室進行設(shè)計及建設(shè)。

2.1.1車間設(shè)計布局 在整體車間設(shè)計上，主要考慮現(xiàn)有劑型、產(chǎn)能要求及預計未來5～10年的醫(yī)院制劑發(fā)展要求，經(jīng)過與天津市醫(yī)藥設(shè)計院多次協(xié)商，確定了最終的設(shè)計方案。

醫(yī)療機構(gòu)制劑具有品種繁多、產(chǎn)量相對小、中藥與西藥制劑、口服與外用制劑共存的特點。傳統(tǒng)醫(yī)院制劑室的建設(shè)一般按中、西藥分為“中藥車間”及“西藥車間”。按照《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》中第二十八條規(guī)定：“制劑室應(yīng)按制劑工序合理布局，人、物流分開，一般區(qū)和潔凈區(qū)分開；內(nèi)服制劑與外用制劑分開；無菌制劑與其他制劑分開；中藥制劑與西藥制劑分開；配制、分裝與貼簽包裝分開”。以上要求旨在最大限度地降低制劑配制過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。

結(jié)合兒童制劑的特點，并與相關(guān)專業(yè)人員對車間布局設(shè)計圖進行風險分析，認為口服、外用制劑之間產(chǎn)生的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險要大于中藥制劑與西藥制劑之間的風險。所以最終確定制劑車間分為“內(nèi)服制劑車間”及“外用制劑車間”，并在各車間內(nèi)使中藥制劑與西藥制劑區(qū)域相對分開。

車間布局除中藥制劑與西藥制劑相對獨立外，同時生產(chǎn)區(qū)與輔助區(qū)、固體制劑與液體制劑也相對獨立，最大限度地降低制劑配制過程中的質(zhì)量風險。

2.1.2潔凈生產(chǎn)區(qū)的建設(shè) 潔凈生產(chǎn)區(qū)的建設(shè)結(jié)合本院制劑產(chǎn)品的實際生產(chǎn)情況，如產(chǎn)能要求、設(shè)備大小、人員數(shù)量進行建設(shè)。墻體彩鋼板材質(zhì)、地面采用PVC卷材。依據(jù)GB50016-2014《建筑設(shè)計防火規(guī)范》(2018年版)，本院部分制劑品種生產(chǎn)過程中使用了“火災危險性甲、乙類物質(zhì)”，如乙醇、升華硫、苯酚等。結(jié)合使用此類物質(zhì)的工序及單批次用量，最終對部分操作間進行了防爆設(shè)計，如下挖1.2 m的防爆實心墻體、輕質(zhì)泄爆屋頂，安裝可燃氣體探測器，防靜電接地的設(shè)計，燈具、開關(guān)以及設(shè)備的電動機及其控制按鈕選用防爆型等。

2.1.3一般生產(chǎn)區(qū)(中藥提取、粉碎車間)的建設(shè) 中藥提取、濃縮采用了密閉系統(tǒng)進行操作，并在線清潔，有效防止污染和交叉污染，有良好的排風、水蒸氣控制等設(shè)施。中藥飲片粉碎設(shè)置了專用操作間，有獨立的通風、除塵設(shè)施(設(shè)置有排風、除塵機組)，滿足了環(huán)保要求。人員、物料進出及生產(chǎn)操作均參照潔凈區(qū)管理。

2.1.4庫區(qū)的建設(shè) 新制劑室建設(shè)獨立、分開的原輔料庫、中藥飲片庫、包裝材料庫、危險品庫及成品庫房。所有庫房均安裝有溫度調(diào)控設(shè)施，使之符合常溫庫及陰涼庫的溫濕度要求。為了防止原輔料、包裝材料取樣時造成污染及交叉污染，在庫區(qū)設(shè)有專門的取樣間。該取樣間采用獨立空調(diào)系統(tǒng)、D級凈化，有專用人流、物流通道。

2.1.5藥檢室的建設(shè) 新建的藥檢室利用津潤(天津)藥業(yè)原有化驗室改建而成，藥檢室面積為500 m2(含70.2 m2C級微生物檢測室凈化間)，劃分微生物實驗室、培養(yǎng)室、理化室、留樣室、標化室、精密儀器室、天平室、電熱設(shè)備室、試劑儲備室，對原輔料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品等按照《中國藥典》2015年版、《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)范》2016年版、注冊標準進行檢測和穩(wěn)定性考察，與目前新制劑室的配制規(guī)模相適應(yīng)。

2.2質(zhì)量管理體系的建立

2.2.1制劑室組織機構(gòu)的建設(shè) 重新建立新制劑室的組織機構(gòu)圖(見圖1)，對制劑室的部分職責重新進行了劃分，增加了質(zhì)量管理組織中QA的職能，保障制劑配制全過程的監(jiān)督和控制，提高制劑室整個質(zhì)量管理水平和制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

2.2.2制劑室文件的建立 按照《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016年版)的要求，制劑室應(yīng)制定對制劑配制全過程實施有效管理的質(zhì)量管理體系文件。本院制劑室文件分為管理文件、操作規(guī)程、技術(shù)標準和記錄文件，所有文件的制定按照制劑配制全過程的實際管理情況和實際操作流程，確保質(zhì)量管理體系能夠有效運行。管理文件共起草了93個，包括文件管理、機構(gòu)與人員管理、設(shè)備管理、廠房設(shè)施管理、物資管理、衛(wèi)生管理、配制管理、質(zhì)量保證管理和質(zhì)量控制管理；操作規(guī)程起草了197個，包括崗位職責、環(huán)境監(jiān)測、取樣方法、檢驗方法、儀器操作、設(shè)備操作、清潔、維護等操作規(guī)程；技術(shù)標準起草了206個，包括制劑、中藥材、物料質(zhì)量標準和工藝規(guī)程。

2.2.3驗證體系的建立與實施 根據(jù)《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016年版)的要求，新制劑室驗收需要完成配制環(huán)境、工藝用水和主要設(shè)施設(shè)備的驗證。本院新制劑室的驗證參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年版)中的要求，對使用的純化水系統(tǒng)、潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)、藥用壓縮空氣系統(tǒng)及生產(chǎn)用關(guān)鍵設(shè)備進行了驗證。驗證中分別從設(shè)計確認、安裝確認、運行確認和性能確認四個方面對新制劑室配制環(huán)境、工藝用水等設(shè)計、安裝、操作和性能進行了全面的確認，以確保本院制劑產(chǎn)品的配制環(huán)境符合國家法規(guī)要求，制劑產(chǎn)品使用的工藝用水、工藝用氣滿足相關(guān)規(guī)定。另外，制劑配制過程中使用到的設(shè)備也進行了安裝、運行及性能的確認，以確保其符合工藝要求，從而為制劑產(chǎn)品的配制及質(zhì)量提供了有力保證。

圖1 制劑室組織機構(gòu)圖

2.2.4人員培訓管理 在新制劑室建設(shè)過程中，按照《培訓教育管理規(guī)程》中的要求，制定2019年度制劑室培訓計劃，組織員工進行《天津市醫(yī)療機構(gòu)制劑室監(jiān)督檢查規(guī)范(試行)》(2016年版)、驗證基礎(chǔ)知識、新制劑室管理文件以及各崗位的崗位職責和崗位SOP等相關(guān)內(nèi)容的培訓。

制劑室的建設(shè)要具有前瞻性，從設(shè)備選型、生產(chǎn)區(qū)域的預留，均要考慮未來5～10年的發(fā)展趨勢[3]。制劑室硬件改造的同時需要升級軟件系統(tǒng)，如根據(jù)設(shè)備的更新，同時完成新的工藝規(guī)程和生產(chǎn)記錄，主要設(shè)備設(shè)施的運行、維修記錄等。歐美發(fā)達國家沒有類似我國醫(yī)療機構(gòu)制劑的藥品形式，我國醫(yī)院制劑室多為20世紀90年代大力發(fā)展醫(yī)院制劑時建成[4]。而隨著制藥技術(shù)和設(shè)備的升級，對制劑室工作人員的要求也越來越高，加強新技術(shù)、知識、法規(guī)的繼續(xù)教育，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有不足，并進行針對性的改進，實現(xiàn)醫(yī)院制劑的可持續(xù)發(fā)展。