于雅晴，苗文娟，林青松

(1. 廣東藥科大學生命科學與生物制藥學院，廣東 510006； 2. 中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院，天津 300020)

目前，細菌耐藥對人類健康造成的威脅已引發(fā)廣泛關注。大腸埃希菌是醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌，可引起泌尿系統(tǒng)感染、肺炎、腹腔感染、皮膚軟組織感染及菌血癥等[1]。近年來，該類細菌耐藥情況日益嚴重，耐藥率不斷上升及多重耐藥菌數(shù)量急劇增加等問題為臨床抗感染治療帶來巨大挑戰(zhàn)[2]。國內外研究顯示，抗菌藥物使用對細菌耐藥率可能產生影響，細菌耐藥性與抗菌藥物用量相關性的研究也成為熱點[3-6]。血液病患者多存在免疫功能低下，化療后導致骨髓抑制、中性粒細胞減少，是發(fā)生醫(yī)院感染的高危人群[7,8]。中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院為血液病專科醫(yī)院，近幾年大腸埃希菌一直位于該院革蘭陰性菌分離菌株的首位，是該院患者敗血癥中最常見的致病菌。本研究對該院2013—2017年的大腸埃希菌耐藥率及抗菌藥物使用強度進行相關性分析，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1細菌耐藥監(jiān)測

1.1.1菌株來源 由該院臨床檢測中心微生物室收集2013年1月—2017年12月住院患者送檢標本中分離的大腸埃希菌。標本來源于上呼吸道、下呼吸道、血液、糞便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重復菌株。

1.1.2細菌鑒定與藥敏試驗 按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行分離培養(yǎng)，采用VITEK-2 Compact微生物自動分析儀(法國生物梅里埃公司生產)進行細菌鑒定及藥敏試驗，藥敏結果根據(jù)CLSI標準進行判定。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922。

1.1.3統(tǒng)計分析 細菌耐藥結果采用WHONT 5.6軟件進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計時間以半年為一個計量單位。

1.2抗菌藥物使用強度監(jiān)測

1.2.1數(shù)據(jù)來源 2013年1月—2017年12月抗菌藥物的用量由該院網絡科提供，采用Excel軟件進行數(shù)據(jù)計算和匯總分析。與細菌耐藥監(jiān)測一致，統(tǒng)計時間以0.5年為一個計量單位。

1.2.2計算方法 抗菌藥物使用強度計算方法：AUD=用藥頻度(DDDs)×100/同期收治患者總人天數(shù)。用藥頻度(DDDs)=藥品總消耗量(g)/限定日劑量(DDD)，限定日劑量(DDD)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的抗菌藥物DDD和《新編藥物學》(第17版)規(guī)定的成人常規(guī)治療劑量確定。同期收治患者總人天數(shù)=該時間段出院患者人數(shù)×同期平均住院日。某類抗菌藥物AUD為該類所有抗菌藥物的AUD總和。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件，選擇Spearman相關法分析大腸埃希菌對每種抗菌藥物的耐藥率及其與各類抗菌藥物AUD值的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1細菌耐藥情況 2013—2017年該院住院患者送檢標本中共檢出大腸埃希菌18 794株，占革蘭陰性菌的40%，始終居該院革蘭陰性菌的第一位。其中，大腸埃希菌對頭孢他啶的耐藥率有較大幅度增長，由3.5%上升至19.2%；對美羅培南和亞胺培南的耐藥率由0上升至1%～3%；對其他抗菌藥物的耐藥率相對較穩(wěn)定。大腸埃希菌對左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率較高，均達40%以上。大腸埃希菌對9種常用抗菌藥物的耐藥率監(jiān)測結果見表1。

表1 2013—2017年大腸埃希菌對各種抗菌藥物的耐藥率

2.2各類抗菌藥物AUD統(tǒng)計 統(tǒng)計2013—2017年該院治療大腸埃希菌常用的各類抗菌藥物AUD，包括頭孢菌素類(第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素和第四代頭孢菌素的總計)、含β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類和甘氨酰環(huán)素類(本類僅替加環(huán)素)，結果見表2。

2.3細菌耐藥率與各類藥物AUD的相關性分析 采用Spearman相關性分析，大腸埃希菌對9種抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性分析結果見表3。碳青霉烯類藥物的AUD不僅與美羅培南和亞胺培南對大腸埃希菌的耐藥率均呈正相關(依次是r=0.812，P<0.01；r=0.716，P<0.05)，還與非本類藥物頭孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率呈正相關(r=0.685，P<0.05；r=0.697，P<0.05)。替加環(huán)素的AUD與亞胺培南對大腸埃希菌的耐藥率呈正相關(r=0.777，P<0.01)，而氟喹諾酮類的AUD與頭孢吡肟對大腸埃希菌的耐藥率呈負相關(r=-0.869，P<0.01)。

表2 2013—2017年住院患者的抗菌藥物使用強度

表3 大腸埃希菌對各種抗菌藥物的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性

*大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物AUD呈顯著正相關，P<0.05

3 討論

大腸埃希菌是細菌感染性疾病中非常重要的致病菌。近些年來抗菌藥物的廣泛使用造成該細菌對諸多藥物的耐藥性提高，其中最重要的作用機制是產生超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)菌株[9]。國內泛耐藥的大腸埃希菌臨床分離率呈較快的上升趨勢，成為當前抗感染領域面臨的嚴峻形式[10]。國內外學者均認為細菌耐藥性的發(fā)生與抗菌藥物的用量變化有一定相關，但兩者的關系卻非常復雜。本研究探討了血液病專科醫(yī)院2013—2017年大腸埃希菌的耐藥率與各類抗菌藥物AUD的相關性，以期為臨床合理選擇抗菌藥物提供參考。與該院前期研究一致[11,12]，考慮到醫(yī)院抗菌藥物的具體品種及其用量常常會有調整，采用具體某種抗菌藥物的AUD作為變量進行研究可能會使結果發(fā)生較大偏倚。因此，本研究將各類抗菌藥物AUD作為變量，與大腸埃希菌對不同品種抗菌藥物耐藥率進行相關性分析。

大腸埃希菌是該院住院患者檢出最多的革蘭陰性菌，并且是造成患者敗血癥的最主要病原菌。本研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類藥物的AUD與頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南和亞胺培南對大腸埃希菌的耐藥率均呈正相關，替加環(huán)素的AUD與亞胺培南對大腸埃希菌的耐藥率呈正相關。這說明細菌對某種抗菌藥物的耐藥率不僅可能與該類藥物的使用強度相關，還可能與細菌對其他種類抗菌藥物的耐藥率相關。不僅如此，本次調查顯示，該院在5年中大腸埃希菌對美羅培南和亞胺培南的耐藥率已經由0上升至1%～3%。而在該院前期的研究中發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類藥物與肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率也呈正相關[11]。上述結果均提示，臨床對于碳青霉烯類藥物的使用要嚴格管理，掌握用藥指征和劑量療程，避免濫用，防止耐藥菌、特別是碳青霉烯類藥物耐藥的腸桿菌科菌(CRE)的增加。另外，本研究結果顯示，氟喹諾酮類的AUD與頭孢吡肟對大腸埃希菌的耐藥率呈負相關。但是，目前該院大腸埃希菌對左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率均達40%以上，因此并不推薦氟喹諾酮類為首選用藥，臨床仍應慎重經驗用藥。

醫(yī)院獲得性感染的耐藥性發(fā)展是抗菌藥物選擇性壓力、耐藥基因水平傳播和耐藥克隆菌株傳播共同作用的結果[13]?？咕幬锱c細菌耐藥之間的相關性也受諸多因素影響，因此今后仍有必要對各科室及各類耐藥菌的具體情況進行探究。臨床使用時需堅持做好細菌耐藥監(jiān)測工作，嚴格掌握抗菌藥物預防和治療性應用原則，合理選擇抗菌藥物的品種，慎重聯(lián)合用藥，在保證有效治療感染的前提下盡量遏制細菌耐藥性的發(fā)展。