馮偉， 田青

楓糖尿病(maple syrup urine disease，MSUD)是一種罕見的常染色體隱性疾病，最早由Menkes等[1]于1954年描述，全球18.5萬人中約有1人患有該病，在某些民族和種族人群中發(fā)病率可能更高[2]。MSUD的特點是支鏈氨基酸α-酮酸脫氫酶復(fù)合體的先天缺乏，導(dǎo)致支鏈氨基酸(branched-chain amino acids,BCAAs)轉(zhuǎn)氨形成的相應(yīng)支鏈α-酮酸(branched-chain keto acids,BCKAs)不能氧化脫羧，從而造成體內(nèi)BCAAs(包括亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸)和BCKAs的積累[3]。由于患者腦內(nèi)BCAAs及相應(yīng)支鏈酮酸代謝物的積累，會對腦組織產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如厭食癥、呼吸暫停、刻板運(yùn)動等[4]。本研究對1例MSUD患兒的臨床資料進(jìn)行分析，以提高此疾病的認(rèn)識和診療水平。

1 病歷資料

1.1 基本病史 患兒男，日齡11 d，因“吐沫伴納差7 d”入院?；純合档?胎第1產(chǎn)，胎齡39周順產(chǎn)，產(chǎn)重3 200 g，無窒息史，生后Apgar評分9分，患兒父母適齡結(jié)婚，患兒父親的外婆和患兒母親的外婆是親姐妹，否認(rèn)家族類似疾病患者。生后母乳喂養(yǎng)，具體量不詳，患兒于入院前7 d出現(xiàn)吐沫伴納差，無發(fā)熱、氣促，無吐奶、嗆奶，無嗜睡、抽搐等，尿液中有類似楓糖的氣味，大便稀糊狀。體格檢查：體溫36.2 ℃，心率118次/分，呼吸36次/分。反應(yīng)可，面色欠紅潤，皮膚、鞏膜無黃染，前囟平軟，心、肺及腹部查體無異常，四肢肌張力不高。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、大小便常規(guī)、心肌酶譜、TORCH、血氨、乳酸等化驗均未見明顯異常；血串聯(lián)質(zhì)譜：亮氨酸為3 281.50 μmol/L(正常值57.16～246.95 μmol/L)，纈氨酸為613.28 μmol/L(正常值46.16～231.70 μmol/L)；尿氣相色譜示：4-羥基苯丙酮酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-羥基異戊酸、2-酮-異己酸均不同程度升高。腦電圖：中度異常腦電圖；頭顱MRI提示：腦內(nèi)多發(fā)對稱性異常信號，符合MSUD腦病改變，見圖1。

注：兩側(cè)大腦半球灰白質(zhì)分界尚清楚，皮質(zhì)板略薄，白質(zhì)區(qū)域相對稍大，腦溝略淺，雙側(cè)中央回、放射冠、內(nèi)囊后肢、丘腦區(qū)、小腦齒狀核區(qū)見對稱性長T2、DWI高信號影。

圖1患兒生后14 d頭顱MRI表現(xiàn)

1.2 基因測定 在取得知情同意后，采集患兒及其父母的外周血各2 mL，乙二胺四乙酸抗凝后送至北京金淮醫(yī)學(xué)檢驗所利用安捷倫外顯子芯片捕捉+高通量測序進(jìn)行DX-09_支鏈氨基酸代謝障礙(楓糖尿癥)檢測。檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒父母均在chr1:100672078存在c.1132C>T(p.378X)的雜合突變(圖2a)，患兒chr1:100672078存在c.1132C>T(p.378X)的純合突變(圖2b)。提示該患兒在DBT基因發(fā)現(xiàn)一處惡性純合突變，分別來自父母，符合美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會相關(guān)指南的Pathogenic級。

圖2 基因測定結(jié)果

1.3 治療及隨訪 患者入院后給予心電監(jiān)護(hù)，靜脈補(bǔ)液和腸外營養(yǎng)支持等對癥治療。在初步確診為“MUSD”后，立即給予特殊配方奶粉以及維生素B1控制飲食治療，患兒好轉(zhuǎn)出院。出院后隨訪2.5年，現(xiàn)患兒精神食欲可，無特殊不適。測亮氨酸及纈氨酸水平分別為782.19 μmol/L、202.32 μmol/L，復(fù)查頭顱MRI示：顱內(nèi)多發(fā)異常信號范圍較前明顯變小，雙側(cè)腦室三角區(qū)脈絡(luò)叢對稱性異常信號灶(圖3)。

注：雙側(cè)大腦半球灰白質(zhì)分界清楚，原雙側(cè)中央回、放射冠、內(nèi)囊后肢、丘腦區(qū)、小腦齒狀核區(qū)見對稱性長T2、DWI高信號影較前明顯變小，其中內(nèi)囊異常信號基本消失，雙側(cè)側(cè)腦室三角區(qū)見對稱性類圓形長T1長T2異常信號影。

圖3患兒2歲6個月頭顱MRI表現(xiàn)

2 討論

目前大多數(shù)研究根據(jù)支鏈氨基酸α-酮酸脫氫酶活性及臨床表現(xiàn)將MSUD分為經(jīng)典型、中間型、間歇型、維生素B1有效型及脂酰胺脫氫酶缺乏型等5種類型，其中經(jīng)典型是最嚴(yán)重、常見的表現(xiàn)型，新生兒早期即可發(fā)病，預(yù)后差，可迅速發(fā)展為呼吸衰竭、昏迷以致死亡[5]。MSUD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期常出現(xiàn)納差拒奶、嗜睡、楓糖尿味等，后期進(jìn)展為抽搐、驚厥、呼吸暫停、下肢交叉步等，如未得到及時干預(yù)可發(fā)生昏迷、中樞性呼吸衰竭，嚴(yán)重者可致死亡[4,6]。MSUD的標(biāo)準(zhǔn)治療主要為特殊飲食及維生素B1的攝入，重癥者則需要透析、血漿置換等積極處理。特殊飲食在恢復(fù)和維持MSUD患者的代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，應(yīng)避免攝入含BCAAs的蛋白質(zhì)、液體等，其目的是防止內(nèi)源性BCAAs和BCKAs的合成和積累[7]。維生素B1是支鏈氨基酸α-酮酸脫氫酶的輔助因子，對于MSUD患兒，補(bǔ)充維生素B1可增加對飲食中BCAAs耐受性或降低血漿BCAAs，尤其是DBT突變患者[7-8]。本病例生后5 d出現(xiàn)納差，生后11 d就診，臨床表現(xiàn)輕，及時予以特殊配方奶粉及維生素B1飲食治療后患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨訪BCAAs水平及頭顱MRI均提示明顯好轉(zhuǎn)，根據(jù)發(fā)病時間、病情進(jìn)展及維生素B1治療有效，可把此病例考慮為維生素B1有效型。

MSUD還可根據(jù)BCKDHA、BCKDHB、DBT及DLD基因突變的不同將該病分為ⅠA型、ⅠB型、Ⅱ型、Ⅲ型4種基因型，其中以BCKDHA、BCKDHB點突變最為常見，DLD基因突變報道較少。在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)中，已有88例BCKDHA、85例BCKDHB、71例DBT和21例DLD突變報道[9]。Mitsubuchi等[10]認(rèn)為ⅠA型、ⅠB型傾向于表現(xiàn)為經(jīng)典型，Ⅱ型患者臨床表現(xiàn)較輕，且所有維生素B1有效型均是Ⅱ型。本患兒為DBT基因突變、臨床表現(xiàn)輕、及時維生素B1治療后明顯好轉(zhuǎn)，這符合Mitsubuchi等的見解。該病例中患兒父母均攜帶c.1132C>T(p.378X)的雜合突變，患兒DBT基因c.1132C>T(p.378X)的純合突變，此突變位點還尚未見報道。且患兒父親的外婆和患兒母親的外婆是親姐妹，筆者測該患兒DBT基因c.1132C>T突變具有家族性，蔣豐智等[11]也報道了1例臨床癥狀輕、治療后好轉(zhuǎn)的家族性MSUD病例，疾病發(fā)展和該患兒相似，但本文患兒父母否認(rèn)家族中有類似疾病患者，這為今后繼續(xù)探索此類疾病提供了新的思考。

由于MSUD為支鏈氨基酸代謝障礙性疾病，體內(nèi)相關(guān)BCAAs和BCKAs在血液及顱內(nèi)積累，而且BCKAs可從尿液中排出，所以血串聯(lián)質(zhì)譜、頭顱影像學(xué)及尿氣相色譜篩查對疾病的早期診斷有重要意義。血串聯(lián)質(zhì)譜可發(fā)現(xiàn)亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸升高，亮氨酸升高更為顯著，Schadewaldt等[12]提出血漿中異亮氨酸升高對于診斷MSUD更具有特異性，但異亮氨酸的測定在臨床上尚未普及。頭顱影像學(xué)：在急性期由于BCAAs及BCKAs的蓄積影響三羧酸循環(huán)，從而干擾腦細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致Na+/K+ATP泵功能紊亂而彌漫性腦水腫表現(xiàn)[13]。慢性期由于BCAAs和BCKAs累積使腦白質(zhì)逐漸發(fā)生海綿狀變性和髓鞘形成障礙，可見對稱性中央回、基底節(jié)、丘腦、齒狀核、大腦腳等部位損害[14]。血串聯(lián)質(zhì)譜篩查可在MSUD患者出現(xiàn)腦病癥狀或頭顱影像學(xué)改變前檢測到血液中支鏈氨基酸的升高，因為腦內(nèi)BCAAs及BCKAs積累對腦組織產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致腦白質(zhì)病變需要發(fā)展過程[15]。尿氣相色譜可檢測尿樣中出現(xiàn)異常有機(jī)酸。本研究患兒在入院后即對其進(jìn)行血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相色譜及頭顱MRI篩查，其化驗及檢查結(jié)果均符合MUSD表現(xiàn)，加之發(fā)現(xiàn)尿有特殊楓糖味，初步診斷此病不難，這對MSUD進(jìn)行及時干預(yù)改善預(yù)后極其重要。

早期診斷和早期干預(yù)可明顯改善MUSD預(yù)后，所以對疑似MSUD患兒及時進(jìn)行血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相色譜及頭顱影像學(xué)篩查至關(guān)重要。MUSD特殊飲食及維生素B1治療是改善癥狀、延緩病情發(fā)展的有效手段，目前已有報道肝移植術(shù)治療MSUD，術(shù)后患者的支鏈氨基酸α-酮酸脫氫酶活性顯著提高，支鏈氨基酸代謝改善[16]，對生存質(zhì)量和神經(jīng)智力改善都是有益的。