黃巧麗 易國祥 吳斌

【摘要】目的：評價中醫(yī)藥治療風濕病的多中心隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的文獻質量，為臨床研究提供參考。方法：檢索PubMed、CochraneLibrary、維普（VIP）、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）等數(shù)據庫的多中心RCT研究，采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。結果：共納入RCT文獻37篇，包含類風濕關節(jié)炎16篇、骨關節(jié)炎8篇、痛風4篇、強直性脊柱炎2篇、原發(fā)性干燥綜合征3篇、風濕性關節(jié)炎2篇、系統(tǒng)性紅斑狼瘡1篇、纖維肌痛綜合征1篇;質量評價發(fā)現(xiàn)偏倚風險主要集中于隨機序列的產生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結局評價盲法方面。結論：目前中醫(yī)風濕病的多中心RCT研究除試驗設計不足外，存在缺少中醫(yī)療效評價標準、統(tǒng)計分析不夠系統(tǒng)等問題。文章系統(tǒng)綜述了中醫(yī)風濕病的多中心RCT研究，發(fā)現(xiàn)嚴謹?shù)脑囼炘O計是獲得高質量循證依據的關鍵，并展望通過大數(shù)據來提高多中心RCT的研究質量。

【關鍵詞】風濕病;中醫(yī);隨機對照試驗;文獻質量

【中圖分類號】R593.2【文獻標志碼】A【文章編號】1007-8517（2019）8-0061-07

g，andthequalityofliteraturewasevaluatedbyCochranebiasriskassessmenttool.Results37articleswereincluded，including16rheumatoidarthritis，8osteoarthritis，4gout，2ankylosingspondylitis，3Sjogrensyndrome，2rheumarthritis，1systemiclupuserythematosus，1fibromyalgiasyndrome.Thequalityevaluationfoundthattheriskofbiaswasmainlyfocusedonrandomsequencesgeneration，allocationconcealment，blindingofparticipantsandpersonnelandblindingofoutcomesassessment.ConclusionAtpresent，inadditiontotheinsufficientexperimentaldesign，therearesomeproblemssuchaslackofevaluationstandardofTCMcurativeeffectandinsufficientstatisticalanalysisinthestudyofmulti-centerRCTofrheumatisminTCM.Inthispaper，theMulti-centerRCTresearchofRheumatisminTCMissystematicallyreviewed，anditisfoundthatrigorousexperimentaldesignisthekeytoobtainhighqualityevidence-basedbasis，andlookforwardtoimprovingtheresearchqualityofmulti-centerRCTthroughbigdata.

Keywords：Rheumatism;TraditionalChineseMedicine;RandomizedControlledtrial;LiteratureQuality

風濕病屬于中醫(yī)痹證范疇，中醫(yī)藥治療風濕病積累了豐富的臨床經驗，然而循證依據欠缺。隨機對照試驗研究屬于高級別循證依據，而多中心RCT的結論更具有毋庸置疑的價值。研究通過收集中醫(yī)藥治療風濕病的多中心RCT，進行文獻質量分析，旨在為進一步開展的臨床研究提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略計算機系統(tǒng)檢索PubMed、CochraneLibrary、維普全文數(shù)據庫（VIP）、中國知網數(shù)據庫（CNKI）、萬方數(shù)據知識服務系統(tǒng)（WanFang）等數(shù)據庫，檢索年限設定為建庫至2018年5月。檢索的關鍵詞、主題詞包括中文檢索詞：（風濕病臨床診療指南中的23種疾病）AND（中醫(yī)）AND（隨機對照）;英文檢索詞：（rheumatoidarthritis、osteoarthritis，etal）AND（traditionalChinesemedicine）AND（randomizedcontrolledtrial）。

1.2篩選流程將檢索到的文獻導入到文獻管理軟件，通過對文獻標題、摘要的閱讀，排除重復、單中心研究文獻。

1.3質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質量評估，評價標準包括：隨機序列生成（選擇性偏倚）、分配隱藏（選擇性偏倚）、受試者和研究者盲法（執(zhí)行偏倚）、結局評價盲法（測量偏倚）、結局資料完整性（隨訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）、其他偏倚。每個評價標準采用“High”（“高風險”）、“Unclear”（“不確定風險”）、“Low”（“低風險”）進行質量評價，制作偏倚風險評估圖。

2結果

2.1納入文獻概況截止2018年5月，經過篩選共納入文獻37篇，中文文獻36篇[1-4，6-37]，英文文獻1篇[5]。其中類風濕關節(jié)炎相關研究16篇[1-16]，骨關節(jié)炎8篇[17-24]，痛風4篇[25-28]，強直性脊柱炎2篇[29-30]，原發(fā)性干燥綜合征3篇[31-33]，風濕性關節(jié)炎2篇[34-35]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1篇[36]，纖維肌痛綜合征1篇[37]。發(fā)表年限集中于2005年至2017年之間。如圖1所示。

2.2偏倚風險評估根據偏倚風險評估準則，對納入研究的37篇文獻進行方法學質量評價，發(fā)現(xiàn)偏倚風險主要集中于隨機序列的產生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結局評價盲法，如圖2所示。關于隨機序列的產生，19篇[1-3，11，13，14，19-22，26-28，30，32-34，36-37]文獻采用軟件生成數(shù)字法，2篇[23-24]文獻采用隨機數(shù)字表法，均被評為低風險，其余均為不確定風險。關于分配的隱藏，6篇[21，25，28，30，36-37]文獻描述了分配隱藏方法，被評為低風險，其余均為不確定風險。關于受試者和研究者的盲法，16篇[5，7，9，12，13，15，21，22，26-28，30-31，35-36]文獻采用雙盲，被評為低風險，2篇[8，37]文獻采用單盲，1篇[23]文獻提及盲法，但未描述具體盲法，其余文獻未提及盲法，均被評為不確定風險。關于結局評價盲法，4篇[2，3，16，31]文獻對結局評價者采用盲法，被評為低風險，其余均為不確定風險。關于不完整結局報告，34篇文獻提及不良反應及脫落，被評為低風險，其余均為不確定風險。關于選擇性報告偏倚，由于無法獲得所有文章預先申明的觀察指標，故均為不確定風險。關于其他來源的風險，29篇[1，3，5-7，9-14，16，18，20-28，31-37]文獻提及基線可比，被評為低風險，其余均為不確定風險。文獻偏倚風險圖如圖2所示。

2.3具體疾病

2.3.1類風濕關節(jié)炎檢索到類風濕關節(jié)炎多中心RCT16篇（見表1）。中藥內服研究包括三方面，首先是中醫(yī)藥的對比研究。如白人驍[6]等發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊組總有效率優(yōu)于正清風痛寧片組，在改善休息痛、晨僵等癥狀上的優(yōu)勢尤為明顯。其次是中西醫(yī)對比研究。Liu等[5]進行了新風膠囊與來氟米特的對比研究，結果在改善DAS28、ESR、CRP、RF、焦慮抑郁量表和健康狀況評估問卷方面兩組療效相當。何羿婷[3]對雷公藤多甙+益腎蠲痹丸+中藥顆粒劑組與扶他林+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶組進行比較，結果治療24周后兩組ACR20、證候積分改善相似，而X線改善率中醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組，表明中醫(yī)藥對延緩類風濕關節(jié)炎的骨質破壞具有一定優(yōu)勢。最后是中西醫(yī)結合的對比研究。如姜泉等[1]對清熱活血方湯劑與清熱活血方湯劑聯(lián)合甲氨蝶呤進行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組治療12周時療效弱于聯(lián)用組，但治療24周后兩組療效相當，且中藥組不良事件發(fā)生率低于聯(lián)用組，故建議在治療早期聯(lián)合應用中藥與甲氨蝶呤，以盡早改善病情。另外對中醫(yī)外治法也進行了研究，如寇秋愛等[14]將消炎止痛膏與安慰劑進行對照研究，發(fā)現(xiàn)消炎止痛膏治療后疼痛與證候積分改善顯著優(yōu)于安慰劑。

2.3.2骨關節(jié)炎骨關節(jié)炎多中心RCT有8篇報道（見表2），在中醫(yī)藥之間的對比研究方面，王伯公等[17]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊在改善總有效率、證候積分方面作用優(yōu)于藤黃膠囊。在中西藥間比較方面，馬驍?shù)萚18]發(fā)現(xiàn)使用補腎中藥湯劑治療后證候積分改善優(yōu)于鹽酸氨基葡萄糖膠囊，骨性關節(jié)炎WOMAC評分改善兩者相當。又如高煥煥[19]也發(fā)現(xiàn)中藥骨痹合劑對JOA評分、WOMAC評分、疼痛與運動改善優(yōu)于氨糖。在中西醫(yī)聯(lián)合治療方面，倪爽爽等[21]發(fā)現(xiàn)復方雪蓮膠囊與葡立膠囊聯(lián)用后對疼痛、證候積分及功能改善優(yōu)于單用葡立膠囊。也有研究者對中醫(yī)外治法進行研究，如王文岳等[22]發(fā)現(xiàn)芍藥消增貼治療后總有效率、Lequesne功能指數(shù)、VAS疼痛評分改善均優(yōu)于安慰劑。

2.3.3痛風有4篇痛風多中心RCT研究報道（見表3），4篇研究均對中藥與安慰劑進行雙盲對照，如莊繼川[25]發(fā)現(xiàn)痛風膠囊使用后較安慰劑可顯著改善VAS評分、證候積分。謝志軍等[26]發(fā)現(xiàn)痛風間歇期使用中藥湯劑可降尿酸，并且可降低關節(jié)腫痛的復發(fā)次數(shù)。

2.3.4強直性脊柱炎強直性脊柱炎多中心RCT研究共檢索到2篇[29-30]（見表4）。2項研究均將中藥湯劑與柳氮磺吡啶進行對照，如馮興華等[29]發(fā)現(xiàn)補腎強脊湯或清熱強脊湯使用后，ASA20、證候積分、BASDAI、BASFI以及疼痛改善優(yōu)于柳氮磺吡啶組;金笛兒等[30]發(fā)現(xiàn)補腎強督祛寒湯或補腎強督清化湯治療后，ASA50/70、BASDAI50、臨床觀察指標（整體評分、脊柱疼痛評分、功能指數(shù)、脊柱炎癥指數(shù)、中醫(yī)證候評分）、體征（枕墻距、指地距、頜柄距、胸廓活動度、Schober試驗、脊柱活動度）改善均優(yōu)于柳氮磺吡啶組。

2.3.5原發(fā)性干燥綜合征原發(fā)性干燥綜合征有3篇多中心RCT（見表5），2篇研究將生津潤燥顆粒與安慰劑進行對比，袁濤[31]發(fā)現(xiàn)生津潤燥顆?？娠@著改善證候積分、患者自評積分以及含糖試驗結果;錢先等[32]發(fā)現(xiàn)生津潤燥顆粒能顯著改善Schirmer試驗結果和患者自評積分;王琬茹[33]對補腎清熱育陰湯劑與羥氯喹進行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組患者自評積分、中醫(yī)證候積分、ESR、ESSDAI改善優(yōu)于羥氯喹，CRP、免疫球蛋白改善兩組無統(tǒng)計學差異。

2.3.6風濕性關節(jié)炎檢索到風濕性關節(jié)炎多中心RCT2篇（見表6），如王海燕等[34]將雪山金羅漢止痛涂膜劑與布洛芬搽劑進行對比，發(fā)現(xiàn)雪山金羅漢止痛涂膜劑使用后總有效率、中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于布洛芬搽劑;如黨曉偉等[35]使用腰痛寧膠囊內服與傷濕袪痛膏外貼進行對比研究，結果發(fā)現(xiàn)腰痛寧膠囊治療后總有效率、證候積分、疼痛改善非劣效于傷濕袪痛膏，結論提示兩組藥物療效與安全性相當。

2.3.7其他風濕病檢索到其他風濕病多中心RCT2篇（見表7），其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關研究1篇，何兆春[36]發(fā)現(xiàn)在基礎治療*的同時，使用中醫(yī)湯劑能減少不良事件發(fā)生率并降低不良事件嚴重程度。另有纖維肌痛綜合征研究1篇，蔣振亞等[37]發(fā)現(xiàn)針灸拔罐療法聯(lián)合阿米替林治療后患者麥吉爾疼痛量表、壓痛點數(shù)、漢密爾頓抑郁量改善及總有效率均優(yōu)于針罐或阿米替林單用組，且聯(lián)用組起效時間更快。

3問題與展望

中醫(yī)風濕病的多中心臨床研究取得了可喜的成績，但也存在諸多不足。首先，試驗設計上的欠缺，大多數(shù)文獻未對隨機序列的產生及分配隱藏方案進行描述，未能體現(xiàn)其真正的試驗實施情況，導致本文的質量評價不高。又如盲法應用過少，中藥湯劑難以制作模擬劑，不利于實施雙盲，但可使用中藥顆粒劑來進行試驗，同時針對由于種種原因不能實施雙盲的研究，也應對評價者設盲，以此降低研究結論的觀察偏倚;其次，缺乏中醫(yī)療效評價指標，納入的37篇文獻中，17篇文獻未對中醫(yī)證候積分進行結局評價，無法展示出中醫(yī)特色與優(yōu)勢，未來應加強中醫(yī)的療效評估體系研究。最后，統(tǒng)計分析不夠系統(tǒng)，本文納入的均為多中心RCT研究，但僅有2篇[3，18]文獻對不同中心間的研究結果進行了比較。通過對各中心研究結果的統(tǒng)計分析，有利于評價各中心試驗結果的同質性，提高多中心研究結論的信度。

本文一方面綜述了中醫(yī)風濕病的多中心RCT研究概況，發(fā)現(xiàn)這些RCT研究還存在一些瑕疵，可為今后研究提供參考，另一方面，雖然RCT研究是評估臨床干預措施效果的標桿，但RCT的研究設計要求過于嚴格，需要花費大量的時間、人力與物力。隨著大數(shù)據時代的到來，未來可通過建立研究數(shù)據共享平臺，促使臨床研究打破空間地理的束縛，實現(xiàn)更廣泛的多中心研究，獲得更多病種、更多中心、更大樣本量的研究成果[38]，為臨床提供更高質量的循證依據。

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（收稿日期：2019-02-12編輯：陶希睿）