楊麗清　陳平湖　李嘉莉　葉偉智

【摘要】 目的評價(jià)含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法對幽門螺桿菌（Hp）陽性功能性消化不良（FD）的療效。方法選擇258例Hp陽性FD患者，按治療方法不同分為對照組和觀察組，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法（埃索美拉唑腸溶片+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀顆粒），觀察組將克拉霉素更換為鹽酸小檗堿，利用意向性分析（ ITT）數(shù)據(jù)集和符合方案（PP）數(shù)據(jù)集分別比較2組Hp根除率、癥狀緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果ITT與PP分析結(jié)果均一致，觀察組Hp根除率（ITT：

91.3% vs. 79.0%，x²=7.422，P=0.006. PP： 91.2% vs.82.4%，x²=4.285，P=0.038）、癥狀緩解率（ ITT：65.1% vs. 48.4%，x²=7.097，P=0.008。PP： 65.10-/0 vs. 50.4%，x²=5.397，P=0.020）均高于對照組;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（ITT：8.7% vs.19.4%，x²=5.859，P=0.015。PP：8.7% vs. 20.2%，x²=6.539，P=0.011）。結(jié)論含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法療效顯著，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌;功能性消化不良;鹽酸小檗堿;療效

功能性消化不良（ FD）是消化系統(tǒng)常見疾病，在普通人群中的患病率達(dá)10% - 40%，病程長又易于反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。FD的發(fā)病機(jī)制與幽門螺桿菌（ Hp）感染有著重要關(guān)聯(lián)[2]。有調(diào)查顯示，在我國Hp感染的患病率約為50%，而在Hp感染患者中FD的患病率高達(dá)65%[3]。因此，針對Hp陽性FD患者的治療應(yīng)考慮根除Hp治療，但隨著Hp耐藥菌株增多，尋找更有效的Hp根除方案顯得尤為迫切。本文應(yīng)用含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法治療Hp陽性FD患者并進(jìn)行療效評價(jià)，以期尋找更有效的治療方案，報(bào)告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2018年3月至2019年2月湛江中心人民醫(yī)院診治的258例Hp陽性FD患者，按治療方法不同分為觀察組和對照組，各129例，觀察組女67例、男62例，年齡（ 51.00±3.05）歲;對照組女66例、男63例，年齡（ 50.01+ 3.18）歲;2組患者在性別、年齡等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），具有可比|生。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①上腹痛、上腹飽脹、早飽、胃灼熱感、反酸、暖氣等癥狀存在3個月以上;②經(jīng)過呼氣試驗(yàn)檢查證實(shí)為Hp感染，所有患者均符合Hp陽性FD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡檢查提示潰瘍、腫瘤、食管炎等器質(zhì)性病變;②曾進(jìn)行Hp根治治療;③近4周內(nèi)曾使用過抗生素、抑酸藥、鉍劑等;④B超、X線、實(shí)驗(yàn)室等檢查提示腸道及肝膽胰等疾病;⑤對相關(guān)藥物過敏者;⑥哺乳或具有妊娠計(jì)劃者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（201803086），患者均簽署知情同意書。

二、方法

對照組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，具體給藥方法為：埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg/次，每日2次，餐前半小時(shí)服;阿莫西林1 000 mg/次，每日2次，餐后半小時(shí)服;克拉霉素500 mg/次，每日2次，餐后半小時(shí)服;枸櫞酸鉍鉀顆粒220 mg/次，每日2次，餐前半小時(shí)服。觀察組將對照組給藥方法中克拉霉素更換為鹽酸小檗堿300 mg/次，每日3次，餐后半小時(shí)服。2組均連續(xù)使用14 d，研究期間禁酒、禁煙，避免攝入辛辣刺激食物。于治療后第1、14和42日門診或電話隨訪，記錄服藥情況和不良反應(yīng)等，治療結(jié)束4周并停用PPI 2周復(fù)查'3C/14C呼氣試驗(yàn)。囑患者研究期間有不適隨時(shí)就診。觀察2組Hp根除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及臨床癥狀緩解率。

三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

Hp根除率：受試者禁食、禁水6h或空腹行13C/14C呼氣試驗(yàn)檢查，陰性者診斷為Hp根除。計(jì)算方法：Hp根除率=Hp轉(zhuǎn)陰的例數(shù)/該組的總例數(shù)×100%。

藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄2組患者服藥期間和治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)并進(jìn)行比較，若同一患者有2種或2種以上不良反應(yīng)出現(xiàn)，以最嚴(yán)重的一種統(tǒng)計(jì)。計(jì)算方法：不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/該組的總例數(shù)×100%。

臨床癥狀緩解率：以患者上腹痛、飽脹、早飽、胃灼熱感、暖氣、反酸等癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度和頻率賦分0-3分，分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越嚴(yán)重[4]。治療后癥狀基本緩解，積分降低達(dá)90%以上判定為顯效;癥狀減少或減輕，積分降低達(dá)60%以上判定為有效;癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重判定為無效。癥狀緩解率=（顯效+有效）/該組的總例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分別以意向性分析（ITT）數(shù)據(jù)集和符合方案（PP）數(shù)據(jù)集對各組的Hp根除率、臨床癥狀緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行評估。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用x2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

在納入研究的258名患者中，完成治療及復(fù)查患者共245例（ 95.0%），觀察組和對照組失訪的例數(shù)分別為3例（ 2.3%）和5例（3.9%），未完成指定治療方案的分別為0例（ 0%）二陽5例（3.9%）。

一、觀察組與對照組FD患者Hp根除率比較

按ITT分析，觀察組Hp根除率為91.3%（ 115/126），對照組Hp根除率為79.0%（ 98/124），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2= 7.422，P=0.006）。按PP分析，觀察組Hp根除率為91.3%（ 115/126），對照組為82.4%（ 98/119），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X-=4.285，P= 0.038）。ITT分析結(jié)果與PP分析結(jié)果一致。

二、觀察組與對照組FD患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

按ITT分析，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.7%（ 11/126），對照組為19.4%（ 24/124），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。按PP分析，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.7%（ 11/126），對照組為20.2%（ 24/119），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ITT分析和PP分析結(jié)果一致，見表1。

三、觀察組與對照組FD患者臨床癥狀緩解率比較 按ITT分析，觀察組患者臨床癥狀緩解率為65.10（ 82/126），對照組為48.4%（ 60/124），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。按PP分析，觀察組患者臨床癥狀緩解率為65.1%（ 82/126），對照組為50.4%（ 60/119），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ITT分析和PP分析結(jié)果一致，見表2。

討論

當(dāng)前，根除Hp應(yīng)作為Hp陽性FD患者的一線治療策略越來越得到認(rèn)可[4-5]。早在2005年美國胃腸病學(xué)會強(qiáng)調(diào)，根除Hp是最經(jīng)濟(jì)有效的消化不良處理策略。2016年功能性胃腸病羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)也認(rèn)同根除Hp應(yīng)作為FD處理的可靠策略[6]。大量的研究和薈萃分析顯示根除Hp后FD患者癥狀較以前明顯改善，有效緩解患者腸胃中的炎癥[7-8]。然而Hp根除率下降及藥物不良反應(yīng)是有待解決的新問題?？死顾刈鳛镠p -線根除治療的關(guān)鍵藥物，其耐藥率升高極大影響根除Hp的效果，即使是含鉍劑四聯(lián)方案也無法避免出現(xiàn)根除率下降的現(xiàn)實(shí)[9]。因此，尋找根除率高、耐藥率低的替代藥物和不包括高耐藥抗生素的替代治療方案，進(jìn)一步提高Hp根除率是臨床急需解決的問題。

FD在中醫(yī)古籍中無此病名，據(jù)其臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)之“痞滿”“胃脘痛”“胃緩”等范疇。有研究表明，由于Hp可使得人體中的P物質(zhì)以及血管活性腸肽等神經(jīng)元增加，導(dǎo)致FD患者在感染Hp后出現(xiàn)胃疼痛增加、胃排空延緩等現(xiàn)象[10]。鹽酸小檗堿有清熱、解毒、抗感染和增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬等作用，其抗菌譜廣，對包括Hp在內(nèi)的多種細(xì)菌有抑制作用。Chang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿可以抑制Hp增殖，同時(shí)降低Hp感染對細(xì)胞的毒性作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿還可通過抗炎、增加細(xì)胞活力和抗凋亡，抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路（ERK112），進(jìn)而減輕Hp誘導(dǎo)的人胃黏膜上皮GES-I細(xì)胞損傷[12]。雖然目前中藥抗Hp機(jī)制仍不是很清楚，但越來越多的臨床研究表明，合理的中西藥合用根治Hp，不僅能延緩西藥耐藥性的產(chǎn)生，提高Hp根除率，還能降低毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究通過用含鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)和鹽酸小檗堿替代克拉霉素的四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+阿莫西林+鹽酸小檗堿）根除Hp，比較2組患者的根除率和藥物不良反應(yīng)，了解在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)中鹽酸小檗堿是否可替代克拉霉素根除Hp。本研究結(jié)果顯示鹽酸小檗堿替代克拉霉素的含鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率為91.3%，含鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)的Hp根除率為82.4%，前者顯著高于后者，說明在含鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法中用鹽酸小檗堿替代克拉霉素更能達(dá)到理想的Hp根除率，提示含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法根除效果可能優(yōu)于含鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法。這一結(jié)論在其他學(xué)者的研究中也得到證實(shí)，賴建榮等[13]研究結(jié)果顯示雷貝拉唑聯(lián)合鹽酸小檗堿為基礎(chǔ)組成新四聯(lián)14 d療法治療總有效率為97.14%，高于對照組的81.43%，Hp根除率為97.140%，高于對照組的88.57%，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%，低于對照組的18.57%，也得出含鹽酸小檗堿方案對初次治療消化性潰瘍Hp感染者能獲得較好的根除效果，具有較好的耐受性和臨床安全性。

FD患者多伴有焦慮、抑郁等精神癥狀，各種不適癥狀和藥物不良反應(yīng)更易導(dǎo)致患者焦慮、抑郁，使FD癥狀反復(fù)發(fā)作。因此，尋找改善該癥狀且不良反應(yīng)少的治療方案也成為評估該療法治療效果的重要標(biāo)準(zhǔn)。本研究使用的鹽酸小檗堿是從傳統(tǒng)中藥黃連中提取出的一種異喹啉類生物堿，不良反應(yīng)少，耐藥性低。從試驗(yàn)結(jié)果（PP分析）來看，觀察組、對照組患者臨床癥狀緩解率分別為65.1%和50.4%，說明2組均能改善患者的臨床癥狀，觀察組癥狀緩解率更高，提示含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法相對標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法更能改善FD患者的焦慮、抑郁情緒，降低內(nèi)臟高敏性，從而提高臨床癥狀緩解率。而這一結(jié)論在葛海峰等[14]研究中也得到證實(shí)。而在不良反應(yīng)方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法不良反應(yīng)少，患者依從性好。其中，腹瀉是對照組中最常見的不良反應(yīng)，而觀察組中沒有腹瀉患者，推測埃索美拉唑可能引起腹瀉，而小檗堿對腹瀉有治療作用，從而避免了腹瀉，這與Zullo等[15]研究結(jié)論類似。在對照組中有5例患者服藥后出現(xiàn)心悸、腹瀉、惡心等明顯癥狀，自行終止治療，由此可見，藥物不良反應(yīng)明顯降低了患者依從性，尤其是伴有焦慮或抑郁的FD患者。

綜上所述，含鹽酸小檗堿四聯(lián)療法較標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除Hp療效更理想，根除Hp對Hp陽性的FD患者是有益的，值得臨床進(jìn)一步大樣本、多指標(biāo)研究，早日推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]Mahadeva S，F(xiàn)ord AC.Clinical and epidemiological differencesin functional dyspepsia between the East and the West. Neur-ogastroenterol Motil. 2016， 28（2）：167-174.

[2] Enck P，Azpiroz F，Boeckxstaens G，Elsenbruch S，F(xiàn)einle-Bisset C，Holtmann G，Lackner JM， Ronkainen J， Schemann M，Stengel A，Tack J， Zipfel S，Talley NJ. Functional dyspepsia.Nat Rev Dis Primers， 2017.3：17081.

[3]羅馬委員會.功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn).胃腸病學(xué)，2006，II（ 12）：761-765.

[4]Malfertheiner P，Megraud F，O'Morain CA， Athefion J， AxonAT， Bazzoli F， Censini GF. Gisbert JP. Craham DY. Rokkas T， El-Omar EM， Kuipers EJ; European Helicobacter Study Group.Management ofmficobacter pylori infection——the MaastrichtIV/F10rence Consensus Report.Gut，2012，61（5）：646— 664.

[5] 廖獻(xiàn)花，陳曼湖，要重視功能性消化不良的診斷與治療.新醫(yī)學(xué)，2009，40（8）：4911494.

[6] Drossman DA.Functional ga8trointestinal disorders：history，pathophysi0109y，clinical features and RomeⅣ Gastroent—er0109y，2016.pii：SOOl6—5085（16）00223-7.

[7] Sugano K，Tack J，Kuipers EJ，Graham DY，El-0mar EM，Miura S，Haruma K，Asaka M，Uemura N，Malfertheiner P;faeulty members of Kyoto Global Consensus Conference.Kyotoglobal consensus report on Helicobacter pilori gastritis.Gut，015，64（9）：1353-1367.

[8] 王慧.基于莫西沙星和鉍劑的四聯(lián)療法對幽門螺桿菌根除失敗后的補(bǔ)救治療.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2017，38（4）：561·568.

[9] 劉曉群.我國H pylori對抗生素的耐藥特點(diǎn)及Hpylori耐藥對根除治療的影響南昌：南昌大學(xué)，2016

[10]詹遠(yuǎn)京，胡中偉，郭家偉，歐志濤，黃春明，鄭會聰，游樂卿.幽門螺桿菌陽性的功能性消化不良患者根除幽門螺桿菌治療的效果研究.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，lO（17）： 14-16.

[11] Chang CH，Huang EY，Laj CH，HsuYM，YaoYH，ChenTY，Wu JY，Peng SF，Lin YH.Development of novel nanopartielesshe11ed with heparin for berberine delivery to treatHelicobacterpylori Acta Biomater，2011，7（2）：593—603.

[12] 陳寧南，萬強(qiáng).小檗堿減輕幽門螺桿菌誘導(dǎo)的入胃黏膜上皮細(xì)胞損傷.中國病理生理雜志，2017，33（12）：2283—2286.2292.

[13]賴建榮，段小萍，易培莊，鐘建威.雷貝拉唑聯(lián)合黃連素新四聯(lián)療法對幽門螺桿菌相關(guān)消化性潰瘍的效果分析.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（1）：94—97.

[14] 葛海鋒，卓冰雷，施中華.小檗堿聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療幽門螺桿菌感染性消化性潰瘍效果分析.中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥雜志，2014，2l（20）：18-19，21.

[15] Zullo A，Vaira D，Vakil N，Hassan C，Gatta L，Ricci C，DeFrancesco V，Menegatti M，Tampieri A，Pema F，Rinaldi V，PerriF，Papadia C，F(xiàn)omari F，Pilati S，Mete LS，Merla A，Poti R，Marinone G，Savi01i A，Campo SM，F(xiàn)aleo D，IerardiE，Midioli M，Morini S.High eradication rates of HelicobacterPYLORI with a new sequential treatment.A1iment Pha瑚1acol Ther，2003.17（5）：719-726.