文/賀銳銳 李麗 通訊作者/楊進(jìn)波

吸入給藥是指一種或一種以上的藥物經(jīng)特殊給藥裝置，進(jìn)入呼吸道深處的肺部，發(fā)揮局部或全身作用的給藥方式。其作用部位為肺部，由于肺部的特殊生理結(jié)構(gòu)使之與其他途徑相比，在藥物吸收上擁有明顯的優(yōu)勢。肺部吸收表面積大、毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，而且肺泡上皮細(xì)胞層薄，從而使得物質(zhì)交換距離短、速度快；肺部的生物代謝酶分布集中，生物活性低從而減少對(duì)蛋白質(zhì)的水解，使得蛋白質(zhì)和多肽易通過肺泡表面被快速吸收，并且肺部給藥可以避免肝臟首過效應(yīng)。近年來，隨著呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率增加，以及吸入給藥在治療局部或全身性疾病的上述優(yōu)勢，吸入治療被多國推薦為防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的首選給藥方式。吸入給藥的顯著特點(diǎn)為吸入藥物的肺部沉積量遠(yuǎn)小于藥物標(biāo)示量。其原因多為以下幾方面：小部分藥物殘留于給藥裝置或消散在空氣中；一部分沉積在其他部位如口腔、鼻腔未起到療效；還有一部分沉積在咽部，被吞咽進(jìn)入胃腸道，然后經(jīng)過肝臟代謝后進(jìn)入血循環(huán)。因此實(shí)際上的肺部的沉積量只有設(shè)定標(biāo)示劑量的10%～30%，更由于裝置的差異及吸入方法的不同，吸入藥物的肺部沉積量會(huì)產(chǎn)生很大的差異。而且由于其為局部起效，系統(tǒng)暴露量與藥效無直接相關(guān)性，難以用常規(guī)的方法來評(píng)價(jià)其與原研制劑的生物等效性（Bioequivalence，BE），至今國內(nèi)尚未有完整的評(píng)價(jià)體系。本文根據(jù)吸入制劑的劑型分類及特點(diǎn)，結(jié)合美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.Food ＆ Drug Adminstration，F(xiàn)DA） 近年 發(fā)布的相關(guān)指南[1-5]，介紹了FDA對(duì)干粉吸入制劑提出的生物等效性研究方法的推薦意見。

吸入制劑的特點(diǎn)

經(jīng)肺給藥（吸入劑）裝置主要有霧化吸入器、定量吸入器和干粉吸入器。干粉吸入劑又稱為吸入粉霧劑（dry powder inhalation，DPI），系指微粉化藥物或載體以膠囊、泡囊或多劑量儲(chǔ)庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑。目前，按設(shè)計(jì)可分為預(yù)混型和儲(chǔ)庫型DPI，兩者都可以在患者單獨(dú)操作下或在某種設(shè)備的助力下吸入使用。預(yù)混型DPI 預(yù)先將一定劑量的藥物或部分劑量的藥物置于某種裝置單元中（單個(gè)或多個(gè)劑量裝于泡罩、膠囊或其他腔體內(nèi)），在患者使用前插入遞送裝置，然后相應(yīng)劑量的藥物可由患者將制劑從預(yù)先計(jì)量好的單元吸出，或轉(zhuǎn)移到計(jì)量室進(jìn)一步使用。儲(chǔ)庫型DPI內(nèi)置一個(gè)可容納藥物供多次使用的儲(chǔ)藏器，患者使用過程中通過裝置進(jìn)行計(jì)量。DPI 的設(shè)計(jì)廣泛，很多產(chǎn)品具有獨(dú)特的設(shè)計(jì)特征，在開發(fā)支持申報(bào)資料的內(nèi)容方面將面臨一個(gè)挑戰(zhàn)。無論DPI 如何設(shè)計(jì)，最關(guān)鍵的屬性是劑量的重現(xiàn)性和粒度分布，在整個(gè)有效期內(nèi)保持這些方面的質(zhì)量和在患者使用下保障裝置在整個(gè)壽命中的功能將是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。

DPI 與傳統(tǒng)藥物相比存在很多差異，尤其是處方、生產(chǎn)、儲(chǔ)藥器和密封體系、裝置及中間體與終產(chǎn)品的控制。吸入裝置及其所有部件，包括所有保護(hù)性包裝（如鋁箔袋）連同處方一起共同構(gòu)成了藥品，其劑量、裝置的性能及后續(xù)的臨床療效可能直接取決于吸入裝置的設(shè)計(jì)?；颊呶胩幏降牟糠?，由控制在一定合適的粒度范圍且分布均勻的藥物（如微粉化或噴霧干燥）或藥物混合輔料載體組成。

DPI 不使用拋射劑，避免了拋射劑對(duì)大氣層臭氧層的破壞；不使用壓力容器使得裝置簡單易用；并且粉末制劑適合蛋白質(zhì)和多肽，不受藥物溶解度的影響，但應(yīng)特別注意防止藥物吸潮。DPI 給藥的關(guān)鍵是藥物的微粉化。吸入給藥治療肺部疾病的制劑，其有效性取決于藥物肺部沉積量。藥物能否到達(dá)肺部與藥物粒徑密切相關(guān)，一般認(rèn)為空氣動(dòng)力學(xué)粒徑＜6.5 μm 的粒子是可在呼吸道深部和肺部沉積的有效粒子。

研究方法

由于吸入制劑對(duì)粒徑和吸入方式的要求較高，每次吸入的量較難一致。藥物到達(dá)起效部位并不是主要發(fā)生在體循環(huán)吸收后，藥物粒子處置發(fā)生在局部，然后才被吸收并在局部起效。雖然局部起效的藥物也有可能產(chǎn)生全身作用，但血漿濃度并不能反映到達(dá)局部起效的藥物的量。吸入制劑給藥后的系統(tǒng)暴露量來自于兩部分：肺部吸收進(jìn)入體循環(huán)和吞咽進(jìn)入胃腸道吸收進(jìn)入體循環(huán)。因此采用常規(guī)的以藥代動(dòng)力學(xué)為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性評(píng)價(jià)方法不足以評(píng)價(jià)兩種吸入劑的生物等效性，吸入制劑一般需要考慮局部作用部位藥物的等效和系統(tǒng)暴露量（吸收量）的等效。FDA 推薦采用體外和體內(nèi)研究相結(jié)合的方法建立受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA 除發(fā)布了一般性的行業(yè)指南“局部作用的鼻氣霧劑和鼻噴霧劑生物利用度和生物等效性研究指南（2013年）”外[1]，還發(fā)布了一系列針對(duì)個(gè)別藥物的指南，其中粉霧劑包括布地奈德和噻托溴銨[4-5]。本文根據(jù)這些指南的精神，介紹FDA 對(duì)粉物劑生物等效性的要求。

1.體外方法

對(duì)于吸入制劑，一般建議仿制藥與對(duì)照藥的處方種類和用量（Q1/Q2）一致，即輔料種類與對(duì)照藥相同，輔料用量與對(duì)照藥基本一致（±5%范圍內(nèi)）[1-3]。Q1和Q2 一致、容器裝置和密封系統(tǒng)一致、體外等效性將保證藥物有效運(yùn)輸至呼吸道和胃腸道。推薦采用單噴含量和空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的群體生物等效性分析評(píng)價(jià)受試制劑和參比制劑的體外生物等效性。要求至少使用三個(gè)批次受試制劑和參比制劑，每批次不少于10 個(gè)單位。受試制劑的3 批應(yīng)該至少由3 批不同的原料藥、輔料和容器系統(tǒng)生產(chǎn)得到。DPI 在最佳測試條件下經(jīng)過噴嘴的遞送劑量均勻度測試，氣流量和總吸收體積都應(yīng)進(jìn)行徹底地評(píng)估，以獲得最佳測試條件，建議通過裝置的氣體體積為2 L。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和測定項(xiàng)目可以同時(shí)應(yīng)用于儲(chǔ)庫型和預(yù)混型（如泡罩、膠囊）DPI，對(duì)于儲(chǔ)庫型DPI，應(yīng)確立和檢測首吸劑量、劑量中位數(shù)和標(biāo)示末吸劑量的遞送劑量均勻度。此外，預(yù)混型DPI 的遞送劑量均勻度應(yīng)使用單獨(dú)的測試和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制[3]。

1.1 單噴含量（single actuation content，SAC）

根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)示的噴數(shù)，在產(chǎn)品開啟后首次吸入、標(biāo)示噴數(shù)的50%階段和標(biāo)示噴數(shù)末次吸入階段開展單噴含量研究，按照30 L/min，60 L/min 和90 L/min 流速，采用經(jīng)過驗(yàn)證的檢測方法和適當(dāng)?shù)钠鞑臏y定單噴含量。每次檢測噴數(shù)應(yīng)為1 次。通過運(yùn)輸系統(tǒng)的空氣抽吸體積應(yīng)為2 L。采用單噴含量的群體生物等效性分析評(píng)價(jià)生物等效性。

1.2 空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布（aerodynamic particle size distribution，APSD）

與傳統(tǒng)制劑相比，遞送出制劑的粒度分布對(duì)于吸入制劑來說是更為重要的控制方式，具體參數(shù)取決于處方、閥門和噴嘴。制劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布往往受產(chǎn)品的噴霧特性和其他因素影響，而非單獨(dú)測定各懸浮顆粒的最初粒徑?？諝鈩?dòng)力學(xué)粒徑分布測試應(yīng)在產(chǎn)品首噴和末噴時(shí)采用28.3 L/min 或30 L/min、60 L/min和90 L/min 的流速進(jìn)行，采用經(jīng)過驗(yàn)證的檢測方法測定空氣動(dòng)力學(xué)。每個(gè)單位的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測定應(yīng)采用根據(jù)驗(yàn)證方法靈敏度判斷的最小吸入次數(shù)進(jìn)行。通過輸送系統(tǒng)的空氣抽吸體積應(yīng)為4 L。

生物等效性評(píng)價(jià)依據(jù)：基于沖擊式采樣器藥物沉降量的群體生物等效性，同時(shí)將代表串級(jí)沖擊式采樣器中藥物處置的串級(jí)沖擊式采樣曲線，與質(zhì)量中位空氣動(dòng)力學(xué)直徑（mass median aerodynamic diameter，MMAD）、幾何標(biāo)準(zhǔn)差（geometric standard deviation，GSD）和微粒質(zhì)量（fine particle mass，F(xiàn)PM） 作為等同于空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的支持性證據(jù)。

1.3 群體生物等效性評(píng)價(jià)方法[3-4]

群體生物等效性計(jì)算可分為以下幾步進(jìn)行計(jì)算：

i.建立群體生物等效性標(biāo)準(zhǔn)

群體生物等效性標(biāo)準(zhǔn)：

線性化標(biāo)準(zhǔn)：

估計(jì)線性標(biāo)準(zhǔn)：

m：階段數(shù)

MSWT：受試制劑的瓶內(nèi)變異

MSWR：參比制劑的瓶內(nèi)變異

MSBT：受試制劑的總變異

MSBR：參比制劑的總變異

（MSBT- MSWT）/m：受試制劑的瓶間變異

（MSBR- MSWR）/m：參比制劑的瓶間變異

ii.計(jì)算MSB 和MSW

MSWT，MSWR，MSBT和MSBR可通過下式計(jì)算：

iv.計(jì)算線性化的點(diǎn)估計(jì)值和95%置信限界值：

線性化點(diǎn)估計(jì)值的方程Eq=ED+E1+E2+E3s+E4s

下面是計(jì)算每個(gè)成分的方程：

Eq=點(diǎn)估計(jì)值 置信限界值Hq= Uq=(Hq-Eq)2 ED=images/BZ_28_463_2761_495_2811.pngimages/BZ_28_465_2751_493_2801.png2 HD=images/BZ_28_858_2758_877_2808.pngimages/BZ_28_877_2758_892_2808.pngimages/BZ_28_906_2758_938_2808.pngimages/BZ_28_908_2748_936_2798.pngimages/BZ_28_952_2758_967_2808.png+images/BZ_28_1018_2758_1038_2808.png1images/BZ_28_1056_2778_1083_2814.pngimages/BZ_28_1082_2778_1104_2814.png,images/BZ_28_1114_2778_1134_2814.pngT·images/BZ_28_1168_2778_1180_2814.pngT+images/BZ_28_1228_2778_1249_2814.pngR·images/BZ_28_1284_2778_1296_2814.pngRimages/BZ_28_1320_2778_1346_2814.png2images/BZ_28_1366_2768_1391_2818.pngimages/BZ_28_1376_2758_1395_2808.pngimages/BZ_28_1412_2739_1443_2774.pngimages/BZ_28_1443_2739_1461_2774.pngimages/BZ_28_1461_2739_1485_2774.pngTimages/BZ_28_1395_2793_1415_2829.pngimages/BZ_28_1418_2805_1435_2834.png·images/BZ_28_1449_2793_1461_2829.pngimages/BZ_28_1462_2805_1479_2834.png·images/BZ_28_1493_2793_1523_2829.pngE1=images/BZ_28_435_2887_465_2923.pngimages/BZ_28_465_2887_484_2923.pngimages/BZ_28_484_2887_507_2923.pngTimages/BZ_28_466_2942_496_2977.png+ images/BZ_28_1603_2741_1633_2776.pngimages/BZ_28_1633_2741_1652_2776.pngimages/BZ_28_1652_2741_1675_2776.pngRimages/BZ_28_1584_2795_1605_2831.pngR·images/BZ_28_1640_2795_1652_2831.pngR·images/BZ_28_1686_2795_1716_2831.pngimages/BZ_28_1719_2764_1738_2814.png1/2images/BZ_28_1797_2756_1816_2806.png2 UD H1=(images/BZ_28_1232_2875_1243_2910.pngT·images/BZ_28_1276_2875_1296_2910.pngTimages/BZ_28_1321_2875_1347_2910.png1)·images/BZ_28_1392_2875_1414_2910.png1 E2=(images/BZ_28_417_3022_447_3057.pngimages/BZ_28_451_3022_477_3057.png1)images/BZ_28_512_3022_542_3057.pngimages/BZ_28_542_3022_561_3057.pngimages/BZ_28_561_3022_595_3057.pngTimages/BZ_28_494_3076_524_3112.png2images/BZ_28_1225_2929_1246_2965.pngimages/BZ_28_1247_2951_1260_2980.pngimages/BZ_28_1260_2951_1270_2980.pngT·images/BZ_28_1301_2951_1318_2980.pngTimages/BZ_28_1343_2951_1365_2980.png1,images/BZ_28_1388_2951_1406_2980.pngimages/BZ_28_1409_2951_1422_2980.pngU1 H2=(images/BZ_28_1211_3007_1222_3042.pngT·images/BZ_28_1255_3007_1275_3042.pngT·(images/BZ_28_1324_3007_1354_3042.pngimages/BZ_28_1358_3007_1384_3042.png1)·images/BZ_28_1429_3007_1451_3042.png2 2images/BZ_28_1201_3061_1221_3097.png(images/BZ_28_1235_3086_1244_3115.pngT·images/BZ_28_1276_3086_1292_3115.pngT·images/BZ_28_1326_3086_1355_3115.pngimages/BZ_28_1355_3086_1380_3115.pngimages/BZ_28_1385_3086_1406_3115.png1,images/BZ_28_1430_3086_1447_3115.png)images/BZ_28_1421_3086_1450_3115.png,images/BZ_28_1443_3086_1461_3115.png)U2

續(xù)表

對(duì)于在一個(gè)階段（m=1）采集的數(shù)據(jù)，請(qǐng)忽略計(jì)算過程中E2和E4及s其相對(duì)應(yīng)的H 和U 術(shù)語。對(duì)于在多于1 個(gè)階段（m ≥2）采集的數(shù)據(jù)，請(qǐng)使用上述方程。

線性化點(diǎn)估計(jì)值的方程Eq=ED+E1+E2+E3c+E4c-p·T02

計(jì)算每個(gè)因子的方程如下：

Eq= Hq= Uq=(Hq-Eq)2 ED=images/BZ_29_552_1827_584_1877.pngimages/BZ_29_554_1817_581_1867.png2點(diǎn)估計(jì)值 置信限界值HD=images/BZ_29_947_1823_966_1873.pngimages/BZ_29_966_1823_981_1873.pngimages/BZ_29_995_1823_1027_1873.pngimages/BZ_29_997_1813_1025_1863.pngimages/BZ_29_1041_1823_1055_1873.png+images/BZ_29_1107_1823_1127_1873.png1images/BZ_29_1145_1844_1172_1880.pngimages/BZ_29_1171_1844_1193_1880.png,images/BZ_29_1203_1844_1223_1880.pngT·images/BZ_29_1257_1844_1269_1880.pngT+images/BZ_29_1317_1844_1338_1880.pngR·images/BZ_29_1373_1844_1385_1880.pngRimages/BZ_29_1409_1844_1435_1880.png2images/BZ_29_1454_1833_1479_1883.pngimages/BZ_29_1465_1823_1484_1873.pngimages/BZ_29_1501_1805_1531_1840.pngimages/BZ_29_1531_1805_1550_1840.pngimages/BZ_29_1550_1805_1574_1840.pngTimages/BZ_29_1484_1859_1504_1895.pngimages/BZ_29_1507_1871_1524_1900.png·images/BZ_29_1538_1859_1550_1895.pngimages/BZ_29_1551_1871_1568_1900.png·images/BZ_29_1582_1859_1612_1895.pngE1=images/BZ_29_524_1950_554_1986.pngimages/BZ_29_554_1950_573_1986.pngimages/BZ_29_573_1950_596_1986.pngTimages/BZ_29_555_2005_585_2040.png+ images/BZ_29_1692_1807_1722_1842.pngimages/BZ_29_1722_1807_1741_1842.pngimages/BZ_29_1741_1807_1764_1842.pngRimages/BZ_29_1673_1861_1694_1897.pngR·images/BZ_29_1729_1861_1740_1897.pngR·images/BZ_29_1775_1861_1804_1897.pngimages/BZ_29_1808_1830_1826_1880.png1/2images/BZ_29_1886_1821_1905_1871.png2 UD H1=(images/BZ_29_1321_1938_1332_1973.pngT·images/BZ_29_1365_1938_1385_1973.pngTimages/BZ_29_1410_1938_1436_1973.png1)·images/BZ_29_1481_1938_1503_1973.png1 E2=(images/BZ_29_506_2090_535_2126.pngimages/BZ_29_540_2090_566_2126.png1)images/BZ_29_601_2090_631_2126.pngimages/BZ_29_631_2090_650_2126.pngimages/BZ_29_650_2090_683_2126.pngTimages/BZ_29_583_2145_612_2180.png2images/BZ_29_1314_1992_1334_2028.pngimages/BZ_29_1336_2014_1349_2043.pngimages/BZ_29_1349_2014_1358_2043.pngT·images/BZ_29_1390_2014_1407_2043.pngTimages/BZ_29_1432_2014_1454_2043.png1,images/BZ_29_1477_2014_1495_2043.pngimages/BZ_29_1498_2014_1511_2043.pngU1 H2=(images/BZ_29_1300_2075_1311_2111.pngT·images/BZ_29_1344_2075_1364_2111.pngT·(images/BZ_29_1413_2075_1443_2111.pngimages/BZ_29_1447_2075_1473_2111.png1)·images/BZ_29_1518_2075_1540_2111.png2 E3c=- images/BZ_29_572_2233_602_2268.pngimages/BZ_29_602_2233_621_2268.pngimages/BZ_29_621_2233_645_2268.pngRimages/BZ_29_604_2287_634_2323.png2images/BZ_29_1290_2130_1310_2165.png(images/BZ_29_1324_2155_1333_2184.pngT·images/BZ_29_1365_2155_1381_2184.pngT·images/BZ_29_1415_2155_1444_2184.pngimages/BZ_29_1444_2155_1468_2184.pngimages/BZ_29_1474_2155_1495_2184.png1,images/BZ_29_1519_2155_1536_2184.png)images/BZ_29_1510_2155_1539_2184.png,images/BZ_29_1532_2155_1549_2184.png)U2 H3c=(images/BZ_29_1329_2221_1340_2257.pngR·images/BZ_29_1374_2221_1394_2257.pngRimages/BZ_29_1420_2221_1447_2257.png1)·images/BZ_29_1491_2221_1513_2257.png3s E4c=- (images/BZ_29_537_2372_566_2407.pngimages/BZ_29_570_2372_597_2407.png1)images/BZ_29_631_2372_661_2407.pngimages/BZ_29_661_2372_680_2407.pngimages/BZ_29_680_2372_714_2407.pngRimages/BZ_29_614_2426_643_2462.png2images/BZ_29_1311_2276_1332_2311.png(images/BZ_29_1346_2292_1355_2321.pngimages/BZ_29_1357_2300_1375_2329.png·images/BZ_29_1388_2292_1404_2321.pngimages/BZ_29_1408_2300_1427_2329.pngimages/BZ_29_1431_2292_1452_2321.png1,1images/BZ_29_1493_2292_1515_2321.pngimages/BZ_29_1515_2292_1532_2321.png)U3s H4c=(images/BZ_29_1305_2363_1316_2398.pngR·images/BZ_29_1351_2363_1371_2398.pngR(images/BZ_29_1411_2363_1441_2398.pngimages/BZ_29_1445_2363_1472_2398.png1)·images/BZ_29_1516_2363_1538_2398.png4s 2images/BZ_29_1281_2417_1301_2453.png(images/BZ_29_1315_2433_1324_2462.pngR·images/BZ_29_1357_2433_1374_2462.pngR·(images/BZ_29_1421_2433_1445_2462.pngimages/BZ_29_1450_2433_1472_2462.png1),1images/BZ_29_1525_2433_1547_2462.pngimages/BZ_29_1547_2433_1564_2462.png)U4s

對(duì)于只在一個(gè)階段（m=1）采集的數(shù)據(jù)，請(qǐng)忽略計(jì)算過程中E2和E4s及其相對(duì)應(yīng)的H 和U 術(shù)語。對(duì)于在多于1 個(gè)階段（m ≥2）采集的數(shù)據(jù)，請(qǐng)使用上述方程。

置信區(qū)間上限界值的獲得方法是根據(jù)兩個(gè)FDA 指導(dǎo)原則：①1999年6月指導(dǎo)原則草案的統(tǒng)計(jì)信息和1999年8月18日公布的體外生物等效性統(tǒng)計(jì)[8]，以及工業(yè)指導(dǎo)原則草案：局部作用的鼻氣霧劑和鼻噴霧劑生物利用度和生物等效性研究（2003年4月）[1]；②工業(yè)指導(dǎo)原則：建立生物等效性的統(tǒng)計(jì)方法（2001年1月）[9]。該概念改編自使用T 分布的兩序列、四周期研究設(shè)計(jì)方法。

受試制劑等效于參比制劑，下列條件必須滿足：

線性化標(biāo)準(zhǔn)95%置信區(qū)間上限Hη 必須≤0

當(dāng)體外數(shù)據(jù)不能滿足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人調(diào)整試驗(yàn)制劑以符合體外生物等效性。體內(nèi)研究的靈敏度可能不能檢測出受試制劑和參比制劑的潛在差異，因此在體外研究失敗的情況下，體內(nèi)研究數(shù)據(jù)不足以支持等效性結(jié)論。

2.體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行受試制劑和參比制劑的單劑量、兩周期、雙交叉的生物等效性研究。給藥劑量應(yīng)采用靈敏分析方法能充分表征PK 曲線的最小吸入次數(shù)。受試人群采用健康男性和非孕女性人群。在每次給藥前，應(yīng)對(duì)納入的受試者采用表征的方法進(jìn)行吸入干粉劑的使用培訓(xùn)，以確保吸入流速的一致性和吸入時(shí)程的一致性。受試者應(yīng)按照說明書如下操作：每次給藥后漱口并將漱口水吐出，不得吞咽漱口水。其他常規(guī)試驗(yàn)要求參見《以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)的生物等效性研究》[9]指導(dǎo)原則。

生物等效性判斷依據(jù)為受試制劑和參比制劑的藥時(shí)曲線下面積（area under curve，AUC）和峰濃度（peak of concentration，Cmax）幾何均值比值的90%的置信區(qū)間落在80%～125%范圍內(nèi)。

3.比較性臨床終點(diǎn)生物等效性研究

推薦采用受試制劑和參比制劑最低規(guī)格的臨床終點(diǎn)生物等效性研究。進(jìn)行隨機(jī)、多劑量、安慰劑對(duì)照、平行組設(shè)計(jì)，至少包括兩周安慰劑導(dǎo)入期和四周安慰劑、受試制劑和參比制劑的治療周期。

研究開始前應(yīng)至少進(jìn)行兩周的安慰劑導(dǎo)入期，用以洗脫皮質(zhì)類固醇類和/或長效支氣管擴(kuò)張劑等基礎(chǔ)用藥帶來的影響，建立第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）基線值。BE 研究終點(diǎn)：四周治療期最后一天吸入給藥前的早上進(jìn)行FEV1測定值。主要終點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行基線校正（與基線相比的變化）。FEV1基線測定結(jié)果為四周治療期第一天早晨給藥前至少兩次測定的FEV1均值。樣品采集時(shí)間推薦與四周治療期最后一天采集時(shí)間相對(duì)應(yīng)的相同時(shí)間點(diǎn)。

研究方案應(yīng)預(yù)先規(guī)定哮喘惡化的定義；考慮到病人的安全性應(yīng)預(yù)先規(guī)定排除標(biāo)準(zhǔn)；方案應(yīng)預(yù)先規(guī)定受試者的依從性（比如服用至少75%和不超過125%的研究劑量），并規(guī)定如何證實(shí)依從性，如患者日志；為了確保研究的靈敏性，受試制劑和參比制劑BE 研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)均應(yīng)優(yōu)于安慰劑（P<0.05）；申辦方應(yīng)確保入選充分?jǐn)?shù)量的受試者，來證明受試制劑和參比制劑的生物等效性；應(yīng)在數(shù)據(jù)集中提供合并用藥的開始日期和結(jié)束日期，并注明用藥原因，應(yīng)明確解釋合并用藥是否在基線訪問期前、研究期間或二者都有；不論是否與治療有關(guān)，所有不良反應(yīng)（adverse event，AE）均應(yīng)報(bào)告，每個(gè)AE須包括起始日期，AE 描述、嚴(yán)重程度，與研究藥物的相關(guān)性、所采取的措施、結(jié)果和解決日期。

主要終點(diǎn)指標(biāo)：四周治療期最后一天早上吸入制劑給藥前的FEV1。

生物等效性依據(jù)：主要終點(diǎn)指標(biāo)的T/R 比值的90% 的置信區(qū)間應(yīng)落在80%～125% 限度之間。

4.吸入劑仿制藥的注意事項(xiàng)

劑型：推薦受試制劑與參比制劑有相同的Q1（輔料種類與對(duì)照藥相同）和Q2（輔料用量與對(duì)照藥基本一致，差異不超過±5%）。

如果申辦方使用的受試制劑的Q2 不同，應(yīng)解釋為何不使用與參比制劑Q2 相同的輔料用量。另外，申辦方應(yīng)提供制劑研究數(shù)據(jù)，包括多種藥物與輔料比例的體外實(shí)驗(yàn)，T 和R 制劑所有比例的上下組合。

裝置：推薦受試制劑具有如下特征：①被動(dòng)（呼吸啟動(dòng)）裝置；②多劑量形式的計(jì)量裝置；③與參比制劑相同的劑量；④與參比制劑類似的外部操作程序；⑤與參比制劑大小和形狀類似；⑥與參比制劑的裝置阻力有可比性；⑦劑量指示器或計(jì)數(shù)器。另外，應(yīng)進(jìn)行體外和使用研究支持受試制劑的功能準(zhǔn)確性和堅(jiān)固性。

結(jié)語

吸入制劑由于給藥裝置的特殊性和遞藥部位的特殊性，決定了其生物等效性評(píng)價(jià)的復(fù)雜性。不同于普通口服制劑體內(nèi)暴露量一致即可判斷生物等效，吸入制劑需結(jié)合體外研究、體內(nèi)暴露量研究和藥效研究加權(quán)評(píng)估，才能夠確保仿制藥和原研藥的生物等效性。因此，吸入制劑仿制藥的開發(fā)難度大，技術(shù)要求也比較復(fù)雜。國際上不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求也不盡一致。目前，我國尚未形成對(duì)仿制藥吸入制劑的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，在仿制藥評(píng)價(jià)時(shí)，建議借鑒歐盟[6-7]、美國等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)[1-5]，提高我國吸入制劑的水平。相信隨著我國指導(dǎo)原則體系的不斷完善和工業(yè)界對(duì)吸入制劑認(rèn)識(shí)水平的提高，我國吸入制劑的質(zhì)量和療效也會(huì)不斷提升。

本文僅就學(xué)術(shù)層面進(jìn)行探討，不作為藥品注冊申報(bào)的依據(jù)。