王偉才 黎敏如 陳峰

【摘要】 目的：探討葉酸干預(yù)在同型半胱氨酸（Hcy）增高型急性腦梗死患者中的臨床效果。方法：選擇2017年1-12月治療的Hcy增高型急性腦梗死患者100例作為研究對(duì)象，將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=50）和觀察組（n=50）。對(duì)照組給予經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸干預(yù)治療。比較兩組神經(jīng)缺損、運(yùn)動(dòng)功能、炎癥因子、Hcy水平、死亡率及再住院率。結(jié)果：觀察組治療2個(gè)療程后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，而FMA、BI評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療2個(gè)療程后IL-1β、IL-6及IL-17水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組入院第3、7、14天Hcy水平均低于入院第1天，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療后6、12個(gè)月死亡率及再住院率均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：將葉酸干預(yù)用于Hcy增高型急性腦梗死患者中能改善患者神經(jīng)缺損及運(yùn)動(dòng)功能，有助于降低炎癥因子、Hcy水平，能降低患者死亡率、再住院率，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 葉酸干預(yù); 同型半胱氨酸; 急性腦梗死; 神經(jīng)缺損; 運(yùn)動(dòng)功能; 炎癥因子; 死亡率

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2019）12-000-04

Clinical Application of Folic Acid Intervention in the Treatment of Acute Cerebral Infarction with Elevated Homocysteine/WANG Weicai，LI Minru，CHEN Feng.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（12）：-4

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Folic acid intervention in patients with acute cerebral infarction with elevated homocysteine（Hcy）.Method：A total of 100 patients with Hcy-enhanced acute cerebral infarction treated from January to December 2017 were selected as the research objects.The patients were divided into control group（n=50） and observation group（n=50） by random number table method.The control group was treated with the classic standard regimen.The observation group was treated with Folic acid intervention on the basis of the control group.The neurological deficits，motor function，inflammatory factors，Hcy levels，mortality，and rehospitalization rates were compared between the two groups.Result：The NIHSS score of the observation group was lower than that of the control group after two courses of treatment，while the FMA and BI scores were higher than those of the control group（P<0.05）.The levels of IL-1β，IL-6 and IL-17 in the observation group were lower than those in the control group after two courses of treatment（P<0.05）.The levels of Hcy on the 3rd，7th and 14th day after admission were lower than the first day of admission，and the level of the observation group was lower than that of the control group（P<0.05）.The mortality and rehospitalization rate of the observation group at 6 months and 12 months after treatment were lower than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：Folic acid intervention in patients with acute cerebral infarction with Hcy can improve neurological deficit and motor function，help reduce inflammatory factors and Hcy levels，and reduce mortality and rehospitalization rate.It is worthy of popularization and application.【Key words】 Folic acid intervention; Homocysteine; Acute cerebral infarction; Nerve defect; Motor function; Inflammatory factor; Mortality rate

First-authors address：Zhongtang Hospital of Dongguan City，Dongguan 523220，China

急性腦梗死是由于腦動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管內(nèi)膜狹窄、腦部供血不足的功能障礙性腦血管疾病，導(dǎo)致腦部組織發(fā)生缺血性壞死或腦組織軟化[1]。而血清同型半胱氨酸（Hcy）屬于氨基酸的一種，含有巰基，屬于半胱氨酸和蛋氨酸的代謝中間產(chǎn)物，能引起血管出現(xiàn)不同程度的損傷。臨床研究表明，腦梗死患者中常伴有Hcy水平升高，能加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展[2]。經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)方案是Hcy增高型急性腦梗死患者首選治療方法，雖然能改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展，但是遠(yuǎn)期治療預(yù)后較差，死亡率較高[3]。葉酸屬于一種水溶性的維生素，主要由氨基苯甲酸、L-谷氨酸組成，用于Hcy增高型急性腦梗死患者能降低Hcy水平，能提高腦梗死治愈率，降低致殘致死率及再發(fā)率，但是該治療方案尚未得到驗(yàn)證[4]。因此，探討葉酸干預(yù)在Hcy增高型急性腦梗死患者中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1-12月治療的Hcy增高型急性腦梗死患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且患者均伴有Hcy水平升高;（2）符合急性腦梗死標(biāo)準(zhǔn)治療、葉酸干預(yù)治療適應(yīng)證;（3）均能在醫(yī)生指導(dǎo)下完成有關(guān)檢查、治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或病歷資料不全者;（2）近3個(gè)月使用其他方法治療或?qū)Ρ狙芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響者;

（3）合并凝血功能異常、精神異?；虬橛凶陨砻庖呦到y(tǒng)疾病者。將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組50例，男26例，

女24例，年齡40～77歲，平均（63.26±5.98）歲;疾病嚴(yán)重程度：輕度22例，中度20例，重度8例;病灶部位：基底節(jié)24例，腦葉20例，丘腦6例。觀察組50例，男28例，女22例，年齡41～78歲，平均（63.42±6.03）歲;疾病嚴(yán)重程度：輕度20例，中度24例，重度6例;病灶部位：基底節(jié)22例，腦葉22例，丘腦6例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組：給予經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療。在控制血糖、血壓的基礎(chǔ)上，使用以下藥物治療：（1）抗血小板藥物。阿司匹林（河北金磚藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13024268），常規(guī)劑量為100 mg/d，急性期重癥可增加劑量至300 mg/d。（2）抗凝治療。使用低分子肝素鈣（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191），同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能。（3）腦保護(hù)劑。清除氧自由基：依達(dá)拉奉等;營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)：胞二磷膽堿、腦蛋白水解物、小牛血清去蛋白提取物、奧拉西坦等。（4）鈣離子拮抗劑。尼莫地平、鹽酸氟桂嗪等，防止血管痙攣、增加血流量。（5）中醫(yī)中藥。常用丹參多酚、川芎嗪注射液等，活血化瘀、改善微循環(huán)[6]。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合葉酸干預(yù)治療。取葉酸（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044917）100 mg/次，3次/d，口服，7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程;對(duì)于重癥難治患者加甲鈷胺（杭州康恩貝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060921）

500 μg/次，3次/d，兩組治療后均進(jìn)行12個(gè)月隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）神經(jīng)功能缺損及運(yùn)動(dòng)功能。采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）量表、Fugl-Meyer評(píng)測(cè)法（FMA）及Barthel指數(shù)（BI）對(duì)兩組治療前、治療2個(gè)療程后神經(jīng)缺損及運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)估[7]。NIHSS評(píng)分：總分42分，分值越高，神經(jīng)缺損越嚴(yán)重;FMA評(píng)分：

總分100分，分值越高，肢體功能越好;BI評(píng)分：總分100分，分值越高，生活能力越好。（2）炎癥因子。兩組治療前、治療

2個(gè)療程后次日早晨取空腹靜脈血3 ml，血清分離后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)完成患者白細(xì)胞介素-1β、17、6（IL-1β、17、6）水平[8]。（3）Hcy水平。兩組入院第1、3、7、14天取空腹靜脈血3 ml，血清分離后采用循環(huán)酶免疫檢測(cè)法完成患者Hcy水平測(cè)定[9]。（4）死亡率及再住院率。兩組治療后均進(jìn)行12個(gè)月隨訪，記錄患者治療后1、6、12個(gè)月死亡率、再住院率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能缺損及運(yùn)動(dòng)功能比較

兩組治療前神經(jīng)功能缺損及運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療2個(gè)療程后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)MA、BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組炎癥因子比較

兩組治療前各炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療2個(gè)療程后IL-1β、IL-6及IL-17水平均低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組Hcy水平比較

兩組入院第1天Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組入院第3、7、14天Hcy水平均低于入院第1天，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組Hcy水平比較 [μmol/L，（x±s）]

組別 入院第1天 入院第3天 入院第7天 入院第14天

觀察組（n=50） 24.69±5.77 19.58±4.32 15.32±3.19 12.15±1.58

對(duì)照組（n=50） 25.11±5.79 23.53±5.21 20.49±4.32 18.32±2.44

t值 1.285 8.573 5.781 6.446

P值 0.108 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組死亡率及再住院率比較

兩組治療后1個(gè)月死亡率、再住院率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后6、12個(gè)月死亡率及再住院率均低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組死亡率及再住院率比較 例（%）

組別 死亡

再住院

1個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月 1個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月

觀察組（n=50） 0 2（4.00） 4（8.00） 2（4.00） 6（12.00） 8（16.00）

對(duì)照組（n=50） 2（4.00） 8（16.00） 12（24.00） 0 14（28.00） 20（40.00）

字2值 1.289 6.857 5.312 0.535 4.828 8.213

P值 0.294 0.024 0.017 0.441 0.044 0.028

3 討論

急性腦梗死是臨床上較為常見(jiàn)的腦血管疾病，是由于腦部血液供應(yīng)障礙引起的腦部病變，具有發(fā)病率高、死亡率高等特點(diǎn)[10]。臨床研究表明：急性腦梗死病因復(fù)雜，普遍認(rèn)為與患者的生活習(xí)慣、高血壓、高血脂等有關(guān)[11]。近年來(lái)，葉酸干預(yù)在Hcy增高型急性腦梗死患者中得到應(yīng)用，且效果理想[12]。本研究中，觀察組治療2個(gè)療程后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，而FMA、BI評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明葉酸干預(yù)能改善Hcy增高型急性腦梗死患者肢體功能，利于患者恢復(fù)。血清Hcy升高多發(fā)生在腎功能受損、飲咖啡、吸煙、維生素B族及葉酸缺乏人群中。對(duì)于急性腦梗死患者，可表現(xiàn)為血清Hcy水平的持續(xù)升高，是急性腦梗死發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。臨床研究表明：急性腦梗死患者發(fā)病后持續(xù)的Hcy水平升高，能影響患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致機(jī)體凝血因子激活，能促進(jìn)纖溶酶原水平的升高，從而影響患者的凝血功能[14]。同時(shí)，持續(xù)Hcy水平升高能引起血小板聚集性增強(qiáng)，削弱了高密度脂蛋白的保護(hù)作用，引起血管內(nèi)皮沉積，導(dǎo)致血管狹窄，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。而通過(guò)葉酸干預(yù)則能促進(jìn)其代謝水平，降低Hcy表達(dá)水平，發(fā)揮良好的臨床治療作用。臨床研究表明，葉酸干預(yù)用于急性腦梗死患者中能降低Hcy水平，能促進(jìn)神經(jīng)功能缺損，能發(fā)揮良好的臨床治療價(jià)值。本研究中，兩組入院第3、7、14天Hcy水平均低于入院第1天，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明葉酸干預(yù)能降低Hcy增高型急性腦梗死患者Hcy水平，能從根本上控制疾病的發(fā)展，利于患者恢復(fù)?，F(xiàn)代藥理結(jié)果表明，葉酸屬于人體內(nèi)生化反應(yīng)中的輔助酶，能參與嘌呤與胸腺嘧啶的合成，亦可參與血紅蛋白及甲基化合物的合成，在蛋白質(zhì)、核酸的合成及各種氨基酸的代謝中具有重要的作用。

Hcy增高型急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素過(guò)程，常伴有炎癥因子的共同參與。IL-1β是由單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞在應(yīng)答感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能刺激集落刺激因子、血小板生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2，在免疫應(yīng)答與組織修復(fù)中發(fā)揮了重要的作用。IL-6屬于是一種細(xì)胞因子，主要由纖維母細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生，能刺激、參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖及分化。IL-17是Th17的效應(yīng)因子，是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子，有助于促進(jìn)T細(xì)胞的激活，亦可刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞因子，從而引起炎癥的產(chǎn)生。臨床研究表明：IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，能通過(guò)促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子方法炎癥反應(yīng)。IL-1β、IL-6及IL-17等炎癥因子在正常人體中表達(dá)水平相對(duì)較低，但是在Hcy增高型急性腦梗死患者中持續(xù)的缺氧、缺血及Hcy的升高，則會(huì)引起IL-1β、IL-6及IL-17水平的持續(xù)升高，從而加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展。臨床上，將葉酸干預(yù)治療HCY增高型急性腦梗死患者中則能有效地降低炎癥因子水平，能從根本上控制疾病的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)，葉酸干預(yù)的實(shí)施能降低患者治療后復(fù)發(fā)率及死亡率，能獲得良好的治療預(yù)后。本研究中，觀察組治療2個(gè)療程后IL-1β、IL-6及IL-17水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療后6、12個(gè)月死亡率及再住院率均低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明葉酸干預(yù)治療Hcy增高型急性腦梗死能降低炎癥因子水平，可獲得良好的治療預(yù)后。但是，葉酸干預(yù)臨床使用時(shí)亦存在一定的局限性，且臨床使用具有小劑量化趨勢(shì)。臨床研究表明，葉酸使用量每天超過(guò)1 mg則會(huì)引起感覺(jué)異常及感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重者將會(huì)干擾鋅的代謝[15]。國(guó)內(nèi)學(xué)者采用不同葉酸聯(lián)合維生素B12、B6治療高同型半胱氨酸患者，結(jié)果表明：每天給予葉酸

0.4 mg能獲得大劑量使用效果[16]。因此，葉酸治療Hcy增高型急性腦梗死時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始，治療時(shí)加強(qiáng)患者生命體征監(jiān)測(cè)，對(duì)于出現(xiàn)異?；颊邞?yīng)立即停止用藥或降低藥物劑量。但是，本研究中亦存在諸多局限性，一方面試驗(yàn)中納入病例數(shù)相對(duì)較少，均需要大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證;另一方面對(duì)患者完成數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、分析時(shí)，存在較大的人為誤差，均需要進(jìn)一步分析與研究。

綜上所述，將葉酸干預(yù)用于Hcy增高型急性腦梗死患者中能改善患者神經(jīng)缺損及運(yùn)動(dòng)功能，有助于降低炎癥因子、Hcy水平，能降低患者死亡率、再住院率，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-03-05）