邴林

【摘要】 目的 探討苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)及肝纖維化指標(biāo)的影響。方法 94例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者， 按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組， 每組47例。對照組給予阿德福韋酯治療， 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合苦參堿注射液治療。兩組均治療24周。比較兩組的乙型肝炎E抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率、乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和透明質(zhì)酸酶（HA）水平。結(jié)果 治療24周后， 觀察組HBeAg陰轉(zhuǎn)率31.91%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率53.19%、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率23.40%， 高于治療12周的4.26%、14.89%、2.13%;對照組HBeAg陰轉(zhuǎn)率12.77%、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率29.79%、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率8.51%， 高于治療12周的2.13%、12.77%、0;觀察組治療24周后上述指標(biāo)均顯著高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后， 觀察組Ⅳ-C （93.52±8.85）ng/ml、 PCⅢ（97.37±10.08）ng/ml、LN（82.39±7.46）ng/ml、HA（102.28±11.83）ng/ml， 均低于治療前的（140.69± 11.28）、（192.86±16.12）、（169.47±10.16）、（336.49±18.64）ng/ml;對照組Ⅳ-C（111.75±9.68）ng/ml、PCⅢ（157.62±14.96）ng/ml、LN（103.62±7.58）ng/ml、HA（143.64±10.80）ng/ml， 均低于治療前的（141.03± 10.34）、（193.19±15.44）、（168.55±9.84）、（334.92±18.36）ng/ml;觀察組治療24周后上述指標(biāo)均低于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后， 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%， 低于對照組的17.02%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者， 可有效改善肝纖維化， 不良反應(yīng)較少， 值得在臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 苦參堿注射液;阿德福韋酯;拉米夫定耐藥;慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎會引發(fā)患者肝功能障礙， 發(fā)生肝纖維化， 嚴(yán)重危害患者生命健康。相關(guān)研究證實(shí)， 及早對肝纖維化初期的患者進(jìn)行干預(yù)治療， 可緩解或治愈肝纖維化。拉米夫定作為一線抗病毒治療乙型肝炎肝硬化的藥物， 在臨床應(yīng)用廣泛， 能有效抑制肝細(xì)胞變性、延緩肝炎疾病的發(fā)生， 但長期服用后患者易出現(xiàn)耐藥性， 導(dǎo)致病情反復(fù)[1]。阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥物， 在體內(nèi)被代謝成阿德福韋， 被細(xì)胞酶激活為阿德福韋二磷酸鹽， 能夠抑制DNA多聚酶活性， 適合對拉米夫定產(chǎn)生耐藥的乙型肝炎病毒患者[2]?？鄥A注射液具有抗乙型肝炎病毒、改善肝功能、參與免疫調(diào)節(jié)等功效， 對慢性乙型肝炎療效明確。本研究探討苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)及肝纖維化指標(biāo)的影響， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年3月～2018年5月本院收治的94例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者作為研究對象， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷為慢性乙型肝炎的患者;②患者及其家屬均知情本研究并簽署知情同意書;③近期未使用抗病毒類藥物治療。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組， 每組47例。對照組：男28例， 女19例;年齡22～60歲， 平均年齡（41.12±8.10）歲。觀察組：男27例， 女20例;年齡21～62歲， 平均年齡（42.53±8.28）歲。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組均給予保肝護(hù)肝功能、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組：給予阿德福韋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20050651， 規(guī)格：10 mg/片]10 mg/次， 1次/d， 口服。觀察組：在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合苦參堿注射液（廣州白云山明興制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H10950071， 規(guī)格：5 ml∶50 mg）， 150 mg（15 ml）加入到10%葡萄糖注射液500 ml中， 1次/d， 連續(xù)給藥2周后停止用藥2周。兩組均治療24周。

1. 3 觀察指標(biāo) ①于患者治療前、治療12周時(shí)、治療24周 時(shí)， 采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法、實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 法、自動生化分析儀、放射免疫法對HBeAg、乙肝e抗體（抗-HBe）、HBV-DNA、HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平進(jìn)行檢測并比較。②觀察比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組血清學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)水平比較 兩組患者治療 24周HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于治療12周， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者治療24周HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療后， 兩組患者的血清PCⅢ、LN、Ⅳ-C、HA水平均明顯下降， 同組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組上述指標(biāo)顯著低于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組發(fā)生嘔吐2例， 腹痛3例， 頭暈3例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為17.02%;觀察組發(fā)生腹痛1例， 頭暈1例， 不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

拉米夫定為臨床應(yīng)用最廣的核苷類藥物， 通過抑制HBV-DNA聚合酶從而阻礙乙型肝炎病毒的復(fù)制， 患者長期使用后易發(fā)生耐藥性而導(dǎo)致治療無效及疾病復(fù)發(fā)[3]。目前正篩選新的藥物治療慢性乙型肝炎。阿德福韋酯是替諾福韋的酯類前體藥物， 口服后代謝為阿德福韋， 在細(xì)胞激酶的作用下生成阿德福韋二磷酸鹽[4]， 阿德福韋二磷酸鹽通過抑制HBV-DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）， 來達(dá)到抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用[5]。阿德福韋酯適用于血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)穆砸倚透窝谆?者[6]?？鄥A注射液中有效成分為氧化苦參堿。體外試驗(yàn)表明， 苦參堿可以抑制肝組織出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)， 提高肝微粒體細(xì)胞含量， 減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)， 提高抗病毒效果[7]。另外， 有研究證實(shí)， 慢性炎癥損傷是導(dǎo)致肝纖維化的主要原因， 苦參堿注射液能有效緩解肝功能損傷， 改善肝纖維化狀態(tài)， 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[8]。

綜上所述， 苦參堿注射液聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎能提高HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率， 并降低患者的血清Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平， 可有效改善肝纖維化， 不良反應(yīng)較少， 值得在臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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[6] 邱英鋒， 王淑英. 長期應(yīng)用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者臨床療效及安全性分析. 實(shí)用肝臟病雜志， 2018， 21（2）：196-199.

[7] 楊衛(wèi)東. 苦參堿注射液聯(lián)合替諾福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床研究. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2018， 33（3）：582-586.

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[收稿日期：2019-02-26]