祝藩原，傅尚希，陳瑜，鄭鱈洋，王繼淵，丁越，韓澍（上海長征醫(yī)院器官移植科，上海 200003）

腎移植術后患者因藥物、移植腎功能異常以及代謝功能減退等因素，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）發(fā)生比較普遍。有文獻報道，腎移植術后采用包含環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）的免疫抑制方案的患者中，HUA的患病率為30%～84%，采用不包含CsA的免疫抑制方案的患者中，HUA的患病率為19%～55%[1]。研究表明，HUA是慢性移植腎損傷的一個獨立危險因素[2-3]，不利于移植腎的長期存活。非布索坦（febuxostat）是一種黃嘌呤氧化抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血尿酸（serum uric acid，SUA）水平，臨床上應用廣泛。但是關于非布索坦治療我國腎移植術后患者HUA的臨床證據(jù)較少。因此，本研究旨在通過觀察腎移植術后HUA的患者應用非布索坦的臨床療效及藥物的安全性，為臨床治療腎移植術后HUA提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料：回顧性分析2016年1月—2017年12月本院規(guī)律隨訪的腎移植術后伴有HUA的患者104例，其中男性患者63例，女性41例，平均年齡47.5（26～74）歲。所有患者均采用二聯(lián)或者三聯(lián)免疫抑制方案，包括鈣調神經磷酸酶抑制劑（CsA為25例、他克莫司為79例）、嗎替麥考酚酯或麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松。入選標準：① 在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹SUA男性和絕經后女性＞420 μmol/L，非絕經女性＞360 μmol/L[4]；② 接受傳統(tǒng)降尿酸治療〔生活方式干預、堿化尿液、別嘌醇（0.1～0.2 g/d）或苯溴馬隆（50 mg/d）〕至少4周，SUA水平仍可診斷為HUA。排除標準：① 肝腎功能異常者，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＞正常值2 倍； ② 白細胞（white blood cell，WBC）＜ 4.0×109/L；③ 使用氯沙坦和貝特類降脂藥物者；④ 消化道潰瘍活動期或惡性腫瘤患者；⑤ 應用噻嗪類利尿劑、阿司匹林（＞300 mg/L）或其他水楊酸制劑者。

1.2 藥物治療方案：接受傳統(tǒng)降尿酸治療或苯溴馬隆50 mg/d至少4周，患者停用別嘌醇或苯溴馬隆，改為服用非布索坦，起始劑量為40 mg/d。以SUA降至360 μmol/L以下為達標標準[5]，療程12周。治療期間達標后改為20 mg/d口服續(xù)貫，如服用40 mg/d 1周后仍未達標的患者增加劑量至80 mg/d。

1.3 數(shù)據(jù)分析：觀察患者治療前及治療后的SUA、血肌酐（serum creatinine，SCr）、ALT、WBC、免疫抑制藥物谷濃度。觀察患者治療過程中有無痛風急性發(fā)作、皮疹、肝功能損害、血細胞減少、心律失常、心肌梗塞等不良反應發(fā)生情況。

1.4 倫理學：本研究符合醫(yī)學倫理學標準，得到醫(yī)院倫理委員會審批（20180416）。

1.5 統(tǒng)計學分析：應用MedCalc 10.4.7.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，自身前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者SUA水平的變化：非布索坦使用1周時，患者的達標率為69.2%，4周時患者的達標率為93.3%，12周時全部達標。治療后與治療前相比，SUA水平顯著性降低（P＜0.001）。此外，非布索坦治療不影響鈣調神經磷酸酶抑制劑的血藥濃度（表1）。同時，依據(jù)HUA的診斷標準，本研究分別評估了男性和絕經后女性、非絕經女性的SUA水平（圖1）。

表1 患者接受非布索坦治療前后血液、生化指標及免疫抑制劑藥物濃度的變化（±s）

表1 患者接受非布索坦治療前后血液、生化指標及免疫抑制劑藥物濃度的變化（±s）

注：Tac為他克莫司

指標 例數(shù)（例） 治療前 治療后 P值SUA （μmol/L）104497.88±47.37348.05±49.88＜0.001 Scr （μmol/L）104115.01±34.08114.34±32.99 0.48 WBC （×109/L）104 7.28± 1.96 7.43± 2.10 0.16 ALT （U/L）104 17.28± 8.21 16.71± 7.11 0.21 CsA谷濃度 （ng/ml）104109.30±31.30108.27±23.33 0.75 Tac谷濃度 （ng/ml）104 5.62± 1.41 5.84± 1.46 0.12

圖1 非布索坦治療前后SUA的濃度變化（P＜0.001）

2.2 根據(jù)患者中位年齡，分別評估47歲及以下和48歲以上年齡段SUA降低水平（圖2）；根據(jù)患者服用免疫抑制藥物的不同，分別評估服用CsA和服用他克莫司患者的SUA降低水平（圖3）。結果發(fā)現(xiàn)，各組治療前后SUA水平均顯著性下降（P＜0.001）。

圖2 非布索坦治療前后SUA的濃度變化（P＜0.001）

圖3 非布索坦治療前后SUA濃度的變化（P＜0.001）

2.3 不良反應：針對肝腎功能和血常規(guī)，選擇性評估了治療前后ALT、SCr、WBC計數(shù)等指標，結果發(fā)現(xiàn)治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。治療過程中，其中2例患者出現(xiàn)痛風急性發(fā)作，均予以對癥處理后好轉。其他患者未觀察到心血管相關不良反應的發(fā)生。

3 討 論

Huang等[6]研究指出，HUA可能是移植腎功能障礙的獨立危險因素。高濃度的SUA通過導致內皮細胞功能異常、炎癥反應、腎臟血流動力學改變、誘發(fā)高血壓以及刺激腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）系統(tǒng)等作用機制對腎臟產生損害[7-9]。HUA不僅影響移植腎的功能，而且因為其伴隨的微炎癥，可使患者心血管、內分泌等系統(tǒng)的致病風險大大增加[10]，繼而影響移植腎長期存活和降低腎移植受者生活質量，同樣會增加患者的經濟負擔。

目前降尿酸治療的一線用藥代表藥物有別嘌醇、苯溴馬隆，前者減少尿酸產生、后者促進尿酸排泄。然而，苯溴馬隆不能用于中重度腎功能不全者，別嘌醇除了可導致胃腸道反應、肝功能異常以外，還可導致嚴重的皮膚不良反應，包括藥物超敏反應綜合征、重癥多形紅斑等，一旦發(fā)病致死率很高。

非布索坦為新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶高效選擇性抑制劑，選擇性地抑制黃嘌呤氧化酶的活性從而減少尿酸的生成[11]?？山浉闻K代謝并被腸道排泄，相比較于其他降尿酸藥物，其對腎功能影響較小，適合腎功能受損合并HUA患者的治療[12]。同時非布索坦有一定程度的腎保護作用。其可降低白介素-6和轉化生長因子-β1的表達，減輕腎間質炎性細胞浸潤以及α-激動蛋白及Ⅰ型膠原蛋白的表達，從而有效緩解甚至逆轉尿酸性腎病早期纖維化改變[13-14]。另外非布索坦可減少活性氧族生成，減輕炎癥和氧化應激反應，保護腎小管上皮細胞[15]。

目前國內外多個大型臨床試驗對非布索坦有效性進行了評價[16-17]，其中包括腎功能不全的受試者的研究。一致認為非布索坦可有效且持續(xù)降低患者SUA水平。本研究通過對腎移植術后HUA患者應用非布索坦發(fā)現(xiàn)，非布索坦治療前患者SUA水平為（497.88±47.37）μmol/L，治療后第十二周患者SUA降至 （348.05±49.88）μmol/L （P＜0.001），兩者具有統(tǒng)計學意義，證實腎移植術后HUA患者服用非布索坦降尿酸治療效果確切。同時本研究觀察到腎移植患者應用非布索坦免疫抑制藥物濃度水平在治療前后差異無顯著性，提示非布索坦的應用不影響免疫抑制藥物濃度，與Tojimbara等[18]研究結論一致。考慮到HUA的發(fā)生與腎移植受者的性別、年齡以及免疫抑制藥物不同具有明確的相關性，本研究依據(jù)HUA診斷標準、年齡、免疫抑制藥物來分別評估非布索坦治療前后SUA水平。結果發(fā)現(xiàn)各亞組治療后比治療前SUA水平下降顯著。這說明非布索坦治療腎移植術后HUA不受患者的性別、年齡以及免疫抑制藥物不同的影響。本研究還發(fā)現(xiàn)大部分早期達標患者減量后仍能維持達標，這對于臨床上藥物減量治療，從而減輕患者經濟負擔和減少藥物副反應非常有意義。當然，這需要更大量樣本循證醫(yī)學證據(jù)來進一步支持。

非布索坦主要的不良反應包括肝功能異常、惡心、腹瀉、皮疹和頭痛[16]，甚至增加心血管事件的風險[17]。硫唑嘌呤的代謝產物之一是由黃嘌呤氧化酶介導，非布索坦黃嘌呤氧化酶的抑制作用可使硫唑嘌呤、咪唑立賓、巰嘌呤、茶堿等血藥濃度升高、毒性增加，從而導致嚴重的不良反應。因此，非布索坦禁忌與上述藥物同時使用。

本研究在12周的隨訪治療中，除2例出現(xiàn)急性痛風發(fā)作，未見其他明顯不良反應，對癥處理后均恢復正常。提示非布索坦在腎移植患者中有較高的安全性?；颊呒毙酝达L發(fā)作的主要原因，可能是由于血清尿酸下降過快，體內尿酸結晶溶解，引起相應的炎癥反應所導致。有學者對無癥狀HUA的腎移植受者是否需要降尿酸治療提出異議，認為降尿酸過程中可能誘發(fā)痛風的發(fā)生，對患者造成困擾。但是，長期存在的HUA可能對心血管系統(tǒng)和腎臟均有損害[10]。歐洲抗風濕病聯(lián)盟關于痛風管理的建議[5]也認為適當?shù)慕的蛩嶂委熆梢詼p少痛風突發(fā)的頻率，避免晶體形成，從而改善患者的生活質量。因此，及時治療腎移植術后HUA是十分必要的。所以我們的經驗和建議：① 腎移植術后HUA的患者需接受降尿酸治療；② 非布索坦可作為推薦用藥；③ 初始接受非布索坦治療的患者密切隨訪尿酸水平，調整用藥劑量，以期平穩(wěn)降低尿酸水平，避免尿酸水平下降過快誘發(fā)痛風；④ 考慮非甾體類藥物的腎毒性，不建議腎移植受者用此類藥物預防治療過程中痛風的發(fā)生。

綜上所述，在傳統(tǒng)綜合治療效果不佳的情況下，采用非布索坦治療腎移植術后HUA效果確切，且無嚴重不良反應，安全性高。目前國內腎移植術后HUA治療相關的臨床研究較少，本研究為非布索坦在腎移植術后HUA患者中的應用的有效性和安全性增添了新的臨床證據(jù)，為有效處理腎移植術后HUA所帶來的不利后果提供了參考依據(jù)。