寧媛，李寧，郭文萍，王明君，衛(wèi)芬，趙艷霞，呂廣娜，郭曉紅（山西省第二人民醫(yī)院腎移植中心，山西 太原 030012）

我國(guó)罹患糖尿病的人數(shù)逐年增加，2017年達(dá)1.14億，位居全球之首。其中約20%～40%的糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病，成為慢性腎病及終末期腎病的主要原因[1]。既往研究表明原發(fā)病為糖尿病腎病的腎移植受者預(yù)后不良，本文回顧性分析終末期糖尿病腎病移植受者的預(yù)后并探討其管理策略。

1 資料與方法

1.1 臨床資料（表1）：回顧性分析本院2015年1月—2018年1月的276例死亡捐獻(xiàn)供體（death donor，DD）腎移植受者的臨床資料，將原發(fā)病為糖尿病腎病的20例受者作為試驗(yàn)組，將原發(fā)病為非糖尿病腎病的256例受者作為對(duì)照組。所有腎移植受者術(shù)前人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型均良好、淋巴細(xì)胞毒交叉試驗(yàn)≤5%，術(shù)前均使用巴利昔單抗（白介素-2受體拮抗劑） 或抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白 （antihuman T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F）或兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）進(jìn)行免疫誘導(dǎo)，熱缺血時(shí)間5～8 min，冷缺血時(shí)間不超過24 h，移植術(shù)后均口服鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）聯(lián)合霉酚酸、糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)免疫抑制劑方案抗排斥反應(yīng)，CNI包括他克莫司（tacroclimus，Tac）、環(huán)孢素（cyclosporin A，CsA）。試驗(yàn)組術(shù)后血糖控制均采用門冬胰島素+地特胰島素，部分聯(lián)合口服阿卡波糖片，控制目標(biāo)為空腹血糖5.0～7.2 mmol/L，餐后血糖≤10.0 mmol/L。

表1 兩組腎移植受者基本資料

1.2 方法：比較試驗(yàn)組與對(duì)照組在圍術(shù)期移植腎功能延遲（delayed renal graft function，DGF）、感染、排斥反應(yīng)的發(fā)生情況以及術(shù)后1年、2年、3年的移植受者和移植腎存活情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 24.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較試驗(yàn)組和對(duì)照組不同時(shí)期的并發(fā)癥發(fā)生率。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，采用壽命表法計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的累積生存率。本文所有統(tǒng)計(jì)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 試驗(yàn)組與對(duì)照組在圍術(shù)期DGF、感染、排斥反應(yīng)的發(fā)生率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組圍術(shù)期并發(fā)癥比較（例，%）

2.2 試驗(yàn)組在術(shù)后6個(gè)月、1年、2年、3年的糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、血肌酐（serum creatinine，Scr）以及腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）水平見表3。

表3 試驗(yàn)組HbA1c、Scr、GFR水平（±s）

表3 試驗(yàn)組HbA1c、Scr、GFR水平（±s）

注：eGFR為估測(cè)腎小球?yàn)V過率

術(shù)后時(shí)間 HbA1c（%） Scr（μmol/L） eGFR（ml/min）6個(gè)月 7.3±1.1 96.1±19.7 69.5±15.3 1年 7.1±1.1 93.5±18.7 74.9±20.9 2年 6.8±1.0 97.6±20.7 80.3±20.0 3年 7.5±1.6 97.2±14.7 81.7±18.5

2.3 試驗(yàn)組與對(duì)照組在術(shù)后1年、2年、3年的移植受者及移植腎存活情況比較。兩組生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝0.019，P＝0.890）。

試驗(yàn)組（20例）僅1例于術(shù)后14月死于NK/T鼻淋巴瘤（移植腎帶功死亡）。1年人/腎生存率：100%/100%；2年人/腎生存率：95%/100%；3年人/腎生存率：95%/100%（圖1）。

圖1 試驗(yàn)組移植受者的生存曲線

對(duì)照組（256例）術(shù)后1年內(nèi)死亡12例（感染6例、心梗3例、腦出血2例、血管破裂1例）、失功9例（切除8例、BK病毒相關(guān)性腎病1例）；術(shù)后1～2年死亡2例（腫瘤1例、感染1例）、失功1例（慢性排斥反應(yīng)）。1年人/腎生存率：95.3%/96.8%；2年人/腎生存率：94.2%/96.8%；3年人/腎生存率：94.2%/95.7%（圖2、圖3）。

3 討 論

圖2 對(duì)照組移植受者的生存曲線

圖3 對(duì)照組移植腎的生存曲線

終末期糖尿病腎病患者常伴有多系統(tǒng)慢性損害，如血管病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變等，是腎移植的高危人群，因此腎移植術(shù)后易發(fā)生感染、DGF、排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，且人/腎存活率相對(duì)較低。日本一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示[2]，糖尿病患者腎移植后人/腎存活率，1年95%/100%，3年88.2%/88.4%，5年84.6%/66.7%。韓國(guó)一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究顯示[3]，糖尿病腎病腎移植受者的1年人/腎存活率97%/96.8%、5年95.4%/89.2%。本研究結(jié)果提示糖尿病腎病腎移植受者3年內(nèi)人/腎存活率良好，這與本中心對(duì)其全面細(xì)致的管理密不可分。

充分的腎移植術(shù)前準(zhǔn)備是移植成功的前提。應(yīng)對(duì)移植受者進(jìn)行術(shù)前的全面評(píng)估和全身調(diào)整，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)心血管評(píng)估和調(diào)整。糖尿病腎病終末期患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率為36%[4]。患者有心絞痛癥狀、既往有心肌梗死病史或存在充血性心力衰竭，腎移植術(shù)前必須進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查[5]。目前多數(shù)移植中心建議所有的終末期糖尿病腎病患者在腎移植術(shù)前均需行冠狀動(dòng)脈造影檢查，嚴(yán)格把握腎移植手術(shù)適應(yīng)證。此外，良好的組織配型，也是移植成功的關(guān)鍵。

腎移植術(shù)后科學(xué)全面管理是提高移植受者和移植腎長(zhǎng)期存活的保障。一方面，通過飲食、運(yùn)動(dòng)、減重等方式進(jìn)行生活方式干預(yù)；另一方面，做好各種移植后并發(fā)癥的防控，尤其是感染和心血管并發(fā)癥。具體措施如下：① 控制血糖。因腎移植后使用免疫抑制劑對(duì)胰腺β細(xì)胞功能和外周胰島素作用有不利影響，很難達(dá)到目標(biāo)血糖水平[6]。本研究中20例終末期糖尿病腎病腎移植受者均采取皮下注射門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素，部分口服阿卡波糖片的治療方法，控制空腹血糖5.0～7.2 mmol/L，餐后高峰血糖≤10 mmol/L。國(guó)外研究指出[3]，腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期HbA1c比血糖能更好的預(yù)測(cè)移植腎后存活情況，結(jié)合糖尿病、糖尿病腎病以及器官移植后的相關(guān)指南，HbA1c控制目標(biāo)：7.0%～7.5%，最好在6.5%～7.0%，為避免低血糖反應(yīng)，不應(yīng)該≤6%?？傊?，對(duì)空腹、餐后高峰血糖以及糖化血紅蛋白做好控制，可防止過度分解代謝，減少感染，改善胃麻痹和體位性低血壓，降低心力衰竭和心肌梗塞等發(fā)生。② 積極預(yù)防感染。感染是導(dǎo)致術(shù)后受者死亡和受者移植腎帶功死亡的主要因素。高血糖可使蛋白質(zhì)合成能力下降，組織修復(fù)能力降低，導(dǎo)致切口延期愈合，高血糖還可抑制白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的功能，使機(jī)體抗感染能力下降[7]，導(dǎo)致糖尿病腎病腎移植受者術(shù)后更易發(fā)生感染。因此，圍術(shù)期需在監(jiān)控好血糖的情況下，積極預(yù)防細(xì)菌、真菌、病毒等感染，同時(shí)注意加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、改善貧血、做好腸道管理等。在隨訪中，注意通過預(yù)防用藥和疫苗注射等防治巨細(xì)胞病毒、卡氏肺孢子菌、BK病毒、流感病毒、肺炎球菌等感染，定期全身免疫狀態(tài)評(píng)估等。一旦發(fā)生感染，立即診治，并適時(shí)調(diào)整免疫抑制方案行個(gè)體化治療。③ 防止心血管事件。移植后心腦血管并發(fā)癥是影響受者和移植腎長(zhǎng)期存活的主要不利因素之一[8]。加強(qiáng)對(duì)腎移植后高血壓及代謝性疾病的防治可降低終末期糖尿病腎病腎移植受者心血管疾病的發(fā)生，是改善預(yù)后的重要措施。腎移植術(shù)后長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI），脂代謝異常的發(fā)生率較高，降低血脂以低密度脂蛋白（low densith lipoprotein，LDL）為目標(biāo)，LDL＜2.59 mmol/L，對(duì)于極高危的患者，LDL＜2.07 mmol/L。腎移植術(shù)后高血壓可導(dǎo)致腎功能損害、心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD），有研究表明，它是導(dǎo)致腎移植受者充血性心力衰竭和死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。因此，對(duì)于終末期糖尿病腎病腎移植的受者，血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）以下[10]，出現(xiàn)蛋白尿應(yīng)小于125/75 mmHg。國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究顯示：腎移植后1年血尿酸（serum uric acid，SUA）水平≥360 μmol/L的受者，會(huì)增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本中心研究顯示，腎移植受者并發(fā)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）后將SUA控制在≤360 μmol/l則腎功能更佳[12]。本中心研究顯示，腎移植術(shù)后礦物質(zhì)和骨代謝紊亂可持續(xù)存在，持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPT）在術(shù)后礦物質(zhì)和骨代謝紊亂中起重要作用，術(shù)前有重度HPT的受者HPT可延續(xù)到術(shù)后遠(yuǎn)期，并增加術(shù)后遠(yuǎn)期高鈣血癥和低磷血癥發(fā)生率[13]，因此，應(yīng)積極治療腎移植術(shù)后繼發(fā)性HPT和高鈣血癥等。④ 免疫抑制劑的調(diào)整。終末期糖尿病腎病腎移植受者術(shù)后易發(fā)生DGF和排斥反應(yīng)，應(yīng)做好術(shù)前的組織配型和免疫誘導(dǎo)治療，本中心采用聯(lián)合靜注人免疫球蛋白進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)和免疫替代取得良好的臨床效果。有研究表明，移植后服用Tac者的eGFR高于服用CsA者[14]，而和CsA相比，Tac導(dǎo)致血糖升高的作用更強(qiáng)，動(dòng)物試驗(yàn)表明，服用Tac的大鼠和服用CsA者相比，Ins2基因表達(dá)和胰島β細(xì)胞增殖受到抑制[15]，本研究中有2例糖尿病腎病腎移植受者術(shù)后將Tac轉(zhuǎn)換為CsA后，血糖與糖化血紅蛋白均較前有所控制，但是產(chǎn)生了環(huán)孢素的腎毒性及代謝紊亂等不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)換對(duì)長(zhǎng)期存活的影響還有待研究。此外，糖皮質(zhì)激素雖不良反應(yīng)較多，但臨床對(duì)于激素撤除后對(duì)腎移植受者腎功能的影響尚有爭(zhēng)議[16]，本中心術(shù)后患者均無撤除激素，均采取小劑量長(zhǎng)期維持。⑤ 腫瘤篩查。腎移植受者較普通人易發(fā)生腫瘤（0.60%～5.17%）[17]，腎移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤是由多種因素共同作用導(dǎo)致。本研究中1例受者術(shù)后發(fā)生NK/T鼻淋巴瘤，因其惡性程度高、病情進(jìn)展快，于術(shù)后14個(gè)月死亡。因此，應(yīng)重視術(shù)后腫瘤的定期篩查。

對(duì)于終末期糖尿病腎病患者，最適宜接受胰腎聯(lián)合移植，移植成功后不必應(yīng)用外源性胰島素，延緩或預(yù)防糖尿病腎病的復(fù)發(fā)，穩(wěn)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的病變，改善已形成的視網(wǎng)膜病變、胃輕癱、神經(jīng)源性膀胱、代謝異常、心肌和外周血管病變，生存率和生活質(zhì)量明顯提高[18]。但因胰腎聯(lián)合移植治療風(fēng)險(xiǎn)大，手術(shù)適應(yīng)證相對(duì)嚴(yán)格，故多數(shù)患者仍選擇單獨(dú)腎移植方式。

綜上所述，對(duì)于終末期糖尿病腎病腎移植受者，嚴(yán)格把握適應(yīng)證、充分的術(shù)前準(zhǔn)備、良好的組織配型，以及術(shù)后合理應(yīng)用免疫抑制劑、科學(xué)合理精細(xì)化管理是提高人/腎長(zhǎng)期存活的有力措施。本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入樣本量比較少，隨訪時(shí)間比較短，還有待于今后更進(jìn)一步的長(zhǎng)期深入的研究。