張慶，劉航，王維偉，邱爽，楊力，陳虹，陳慧娟，陳新國（解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心器官移植研究所，北京 100039）

近年來實(shí)體器官移植受者的侵襲性真菌感染發(fā)病率呈上升趨勢。在肺部侵襲性真菌感染中，曲霉菌最多見，而毛霉菌感染較少見且診斷困難，病死率高。尤其腎移植術(shù)后肺部毛霉菌和曲霉菌混合感染的診治尚無相關(guān)報(bào)道。解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心器官移植研究所近期在臨床中成功診治腎移植術(shù)后并發(fā)肺毛霉菌和曲霉菌混合感染1例，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，44歲，因“腎移植術(shù)后5個(gè)月余，發(fā)熱伴氣短1 d”為主訴入院。既往無吸煙史及糖尿病史。腎移植術(shù)后出現(xiàn)移植物恢復(fù)延遲，入院前血肌酐186 μmol/L。抗排斥治療方案：他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）2.5 mg/12 h、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）500 mg/12 h、甲潑尼龍8 mg/d?；颊邿o明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.8℃，隨之出現(xiàn)胸悶、氣短，無咳嗽、咳痰，無胸痛。入院后查體：體溫38.4℃，脈搏每分鐘98次，血壓130/89 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）,呼吸每分鐘22次，。神清，精神可，兩肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。心、腹部查體未見陽性體征。輔助檢查：C反應(yīng)蛋白78.53 ng/L、白細(xì)胞4.59×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值 91.1%、血小板181×109/L、血紅蛋白 132 g/L，肝功能正常，尿素11.34 mmol/L，尿酸 525 μmol/L，肌酐 207 μmol/L、葡萄糖 4.74 mmol/L。淋巴細(xì)胞亞群 ：CD4 173 cells/μl。FK506 2.4 ng/ml。降鈣素原0.69 ng/ml。真菌-（1-3）-β-D-葡聚糖檢測（G實(shí)驗(yàn)）：276.6 pg/ml，半乳甘露聚糖檢測（GM實(shí)驗(yàn)）（-），巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgM（-）、CMV-DNA（-），卡氏肺孢子菌 -DNA（-）、卡氏肺孢子菌組化測定（-），結(jié)核TB-spot（-），腫瘤CA系列均（-），多次化驗(yàn)痰標(biāo)本找抗酸桿菌，痰普通細(xì)菌培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)均未見異常。胸部CT：雙肺炎性病變（圖1A）。診斷考慮為肺部感染，給予莫西沙星、伏立康唑、磺胺等抗感染治療，抗排斥藥物方案調(diào)整為：FK506 0.5 mg/12 h、甲潑尼龍4 mg/d，停用MMF。治療4 d后，體溫正常，胸悶、氣短癥狀基本消失。治療1周復(fù)查胸部CT顯示雙肺炎性病變較前部分吸收，右肺上葉新發(fā)病變，呈團(tuán)塊狀影，內(nèi)見空洞樣影（圖1B）。停用莫西沙星、磺胺，繼續(xù)伏立康唑治療2周后復(fù)查胸部CT顯示右肺上葉實(shí)性空洞病變較前增大（圖1C），且雙肺新發(fā)多個(gè)結(jié)節(jié)樣病變。患者出現(xiàn)低熱伴咯血癥狀，遂在局麻下行支氣管鏡灌洗檢查，支氣管灌洗液培養(yǎng)4 d后，顯微鏡下觀察形態(tài)顯示可見毛霉菌（圖2A）和煙曲霉菌（圖2B）。同時(shí)多次痰培養(yǎng)也顯示可見毛霉菌和煙曲霉菌。行顱腦CT顯示：雙側(cè)上頜竇炎。行鼻腔鏡取分泌物培養(yǎng)顯示煙曲霉菌。臨床診斷為肺部真菌（毛霉菌、曲霉菌）感染。遂停用伏立康唑，給予小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體〔每瓶50 mg，1.3 mg/（kg·d）〕聯(lián)合足量泊沙康唑口服混懸液（200 mg/6 h）治療。治療2周后患者咯血消失，治療8周后復(fù)查胸部CT顯示雙肺病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)（圖1D）。出院后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 討 論

侵襲性肺部真菌感染中曲霉菌是最為常見的致病菌之一，毛霉菌較少見[1-2]。但近年來，實(shí)體器官移植受者中的毛霉菌及罕見真菌感染呈增加趨勢[3]。曲霉菌和毛霉菌均為條件致病菌，可侵入支氣管和肺產(chǎn)生急性炎癥，好發(fā)于機(jī)體功能低下的患者，如實(shí)體器官移植受者。但關(guān)于實(shí)體器官移植術(shù)后曲霉菌和毛霉菌混合感染肺病尚無報(bào)道。

圖1 肺部CT檢查顯示肺部炎性病變

圖2 支氣管灌洗液培養(yǎng)后顯微鏡下觀察致病菌的形態(tài)

肺毛霉菌感染較曲霉菌肺炎起病急驟，進(jìn)展快，病死率高達(dá) 65%以上[2]。因此早期診斷毛霉菌性肺病是提高生存率的關(guān)鍵。但是侵襲性肺曲霉菌感染與肺毛霉菌感染的臨床表現(xiàn)均缺乏特征性。主要臨床癥狀為發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥及咯血等。兩者的影像學(xué)特征較難區(qū)分。盡管肺組織活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但由于肺穿取活組織病檢為侵入性檢查，可操作性差，發(fā)生氣胸、肺出血等風(fēng)險(xiǎn)高，不宜被患者接受做為首選及常規(guī)診斷方法。支氣管灌洗及反復(fù)痰液培養(yǎng)可操作性好，是臨床常用的檢測真菌的方法。本病例通過支氣管肺泡灌洗液及痰液標(biāo)本檢測出毛霉菌及曲霉菌。因此，支氣管肺泡灌洗及反復(fù)痰液培養(yǎng)有助于早期臨床診斷。近年多個(gè)國內(nèi)外指南/共識發(fā)布提倡實(shí)體器官移植受者侵襲性真菌感染的分級診治[4-6]，有助于對符合擬診和臨床診斷患者給予早期治療。鑒于肺毛霉菌感染發(fā)病兇險(xiǎn)，預(yù)后極差，本科室認(rèn)為對于咯血、肺內(nèi)實(shí)變空洞病灶伴暈征或反暈征，應(yīng)加強(qiáng)警惕毛霉菌發(fā)生，應(yīng)盡早行支氣管灌洗檢查，送檢灌洗液及痰液標(biāo)本，進(jìn)行多次培養(yǎng)鑒定。對于可疑毛霉菌感染，不可輕易認(rèn)為標(biāo)本污染而棄之，需排除標(biāo)本污染的可能。

真菌GM試驗(yàn)是診斷曲霉菌的檢測方法之一，而毛霉菌感染時(shí)GM實(shí)驗(yàn)常為陰性，因此對于GM試驗(yàn)陰性的臨床疑似侵襲性真菌感染患者，應(yīng)警惕毛霉菌感染，建議行支氣管灌洗及痰液培養(yǎng)，必要時(shí)行肺組織穿刺活檢明確診斷。同時(shí)，因GM試驗(yàn)存在假陰性率，對于GM實(shí)驗(yàn)陰性結(jié)果尚不能排除曲霉菌感染。本病例患者多次化驗(yàn)GM試驗(yàn)均為陰性，但最后通過支氣管灌洗液培養(yǎng)鑒定確診為毛霉菌和曲霉菌混合感染。此外，本病例患者采用伏立康唑治療失敗。因此，我們提出對于伏立康唑治療無效的可疑侵襲性真菌感染病灶，應(yīng)警惕可能存在毛霉菌感染，目前只有兩性霉素B及其脂質(zhì)體、泊沙康唑是治療毛霉菌的藥物，同時(shí)也可有效治療曲霉菌。兩性霉素B 脂質(zhì)體的腎毒性等副作用明顯小于兩性霉素B，臨床上逐漸替代兩性霉素B成為毛霉菌治療首選藥物。泊沙康唑?qū)儆诘诙蝾惪拐婢幬铮m應(yīng)證為侵襲性曲霉菌病的預(yù)防性治療[7]，以及其他抗真菌藥物治療失敗或不耐受時(shí)的補(bǔ)救治療。是目前唯一對毛霉菌屬等接合菌有效的唑類藥物[8]。泊沙康唑?qū)τ谳p度到重度腎功能不全均無需調(diào)整劑量，毒副作用較小。由于泊沙康唑需要達(dá)到治療窗濃度才能有效治療，因此使用泊沙康唑期間需要監(jiān)測藥物濃度。本例患者移植腎功能不全，采用小劑量兩性霉素B脂質(zhì)體〔1.3 mg/（kg·d）〕 聯(lián)合足量泊沙康唑治療方案，有效治療了曲霉菌和毛霉菌混合感染肺病?；颊吣褪苄院茫瑫r(shí)減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

侵襲性毛霉菌病做為一種危及生命的罕見疾病，目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域未被較好的認(rèn)識。由于其類似于曲霉感染，對于實(shí)體器官移植受者，即使在懷疑肺曲霉菌病時(shí)，重視對侵襲性毛霉病的診斷和治療是必要的。