黃麟 鄭斌 吳維棟 陳椿 陳茂輝 許錦鑫

食管癌是人類常見的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，食管癌占最常見腫瘤的第8位，占各類惡性腫瘤死因的第6位；在男性和女性惡性腫瘤死因中分別是第6位和第9位[1]。我國(guó)是食管癌高發(fā)區(qū)，且以食管鱗癌為主，具有較強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，早期臨床癥狀較為隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已為中晚期，預(yù)后不佳[2]。近年來，盡管腫瘤的切除率和手術(shù)死亡率下降，但是腫瘤微轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)仍是食管癌患者術(shù)后死亡的主要原因[3]。提高腫瘤切除的徹底性和術(shù)后輔助化療已成為目前控制和消滅殘余腫瘤和微小轉(zhuǎn)移灶的重要措施[4]。然而，目前食管鱗癌術(shù)后輔助化療對(duì)不同性別患者的預(yù)后影響尚無明確定論，也較少有研究結(jié)果對(duì)其進(jìn)行解釋。本研究通過回顧性研究，分析食管鱗癌治療中不同性別患者的預(yù)后差異，為今后食管鱗癌的臨床治療提供參考建議。

資料與方法

一、 臨床資料

1. 病例選擇：收集2015年1月—2017年12月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院胸外一科成功完成食管癌根治性切除術(shù)的患者共432例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者228例。

(1) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前胃鏡病理證實(shí)為食管鱗癌；②術(shù)前無既往腫瘤病史；③術(shù)前未接受任何包括放療或化療等針對(duì)腫瘤的治療；④能夠耐受手術(shù)治療，均行2.5野胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治術(shù)，術(shù)中以成形管胃代食管于左頸胸鎖乳突肌前緣行機(jī)械吻合，重建路徑為食管床；⑤術(shù)后若需要行輔助治療，化療方案：紫杉醇135 mg/m2和順鉑 75 mg/m2，完成至少4個(gè)化療周期，一個(gè)周期為21 d；放療方案：采用適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，給予PTV-CTV 50.4 Gy，1.8 Gy每次，每周5次。

(2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前胃鏡病理結(jié)果為非鱗癌；②無法耐受手術(shù)治療，或無法行胃代食管者，或行胸骨后或皮下等非食管床路徑吻合；③術(shù)前行新輔助治療；④因術(shù)中大出血等胸腔鏡下無法繼續(xù)完成手術(shù)而出現(xiàn)中轉(zhuǎn)開胸，或達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下食管癌手術(shù)；⑤病例資料不完整。

2. 術(shù)前評(píng)估：術(shù)前患者均完成如下術(shù)前評(píng)估。①病史采集：排除無法耐受手術(shù)的病例。②營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估：若患者營(yíng)養(yǎng)狀況較差，需行術(shù)前營(yíng)養(yǎng)治療，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。③實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、凝血四項(xiàng)+D-二聚體、血生化全套、輸血免疫、腫瘤標(biāo)志物。④心電圖、肺功能、心臟彩超檢查評(píng)估心肺功能；胃鏡檢查明確食管癌病理類型、解剖定位腫瘤位置、長(zhǎng)度及評(píng)估胃的情況；超聲胃鏡檢查了解腫瘤侵犯食管壁各層的情況，評(píng)估食管癌術(shù)前T分期；上消化道造影檢查了解食管病灶的全貌；頸部、胸部、上腹部CT定位病灶所在部位，了解病灶局部和周邊情況，評(píng)估是否外侵并了解有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象；全腹彩超、雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)彩超排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；纖維支氣管鏡檢查氣管膜部的活動(dòng)度及排除腫瘤侵犯支氣管；如果條件允許，行全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission computerized tomography，PET-CT)評(píng)估腫瘤全身轉(zhuǎn)移情況。必要時(shí)，對(duì)可疑病灶或淋巴結(jié)行病理穿刺活檢，將相應(yīng)穿刺標(biāo)本送檢，獲取細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷。

二、 研究方法

采用回顧性分析，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)而入選的228例患者依據(jù)分組標(biāo)準(zhǔn)分為男性組與女性組。為避免比較時(shí)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)偏移，遂采用隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣，按照1∶1比例獲得男性組與女性組病例各53例。對(duì)比分析兩組的年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前合并癥發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤位置、腫瘤長(zhǎng)度、腫瘤分化程度、病理分期、清掃淋巴結(jié)情況(總數(shù)/陽(yáng)性個(gè)數(shù))、術(shù)后總引流量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后輔助治療及生存情況。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組患者一般資料比較

男性組與女性組年齡、BMI、腫瘤位置的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在腫瘤分化程度方面，男性組病例數(shù)分布為中分化程度>高分化程度>低分化程度，女性組病例分布為低分化程度>高分化程度>中分化程度，但組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)前合并癥包括高血壓病、冠心病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及其他(腦血管栓塞、甲亢、痛風(fēng)等)。兩組術(shù)前合并癥的總體發(fā)生率(男性組和女性組分別為49.06%和52.83%)及單個(gè)合并癥發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

二、 兩組患者術(shù)中和術(shù)后指標(biāo)比較

兩組間手術(shù)時(shí)間、術(shù)中淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、清掃淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)、術(shù)后腫瘤病理分期、術(shù)后住院時(shí)間及輔助治療比率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。女性組術(shù)中出血量并不顯著多于男性組(P>0.05)，但男性組術(shù)后總引流量顯著多于女性組(P<0.05)。術(shù)后并發(fā)癥包括吻合口瘺、肺部感染、乳糜胸及其他(切口液化、術(shù)后房顫、低蛋白血癥等)，男性組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于女性組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(28.30%vs9.43%,P<0.05)；但兩組間各單項(xiàng)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

三、 生存曲線分析

隨訪時(shí)間為36個(gè)月。在男性組和女性組，1年DFS分別為81.13%和88.68%，1年OS分別為86.79%和90.56%，3年DFS分別為33.96%和35.85%，3年OS分別為37.74%和47.17%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示：女性組1年DFS優(yōu)于男性組(P=0.04)，兩組間1年、3年的OS和3年DFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13，P=0.90，P=0.85)(圖1、2)。

表1 兩組食管鱗癌患者的一般資料比較

表2 兩組患者術(shù)中和術(shù)后指標(biāo)比較(n=53)

圖1 男性組與女性組1、3年無病生存率(DFS)比較

圖2 男性組與女性組1、3年總生存率(OS)比較

討 論

食管癌嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。但是人們對(duì)食管所引發(fā)的癥狀意識(shí)十分淡漠[5]，患者一旦出現(xiàn)進(jìn)食困難等癥狀多為中晚期[6]。本研究中，出現(xiàn)吞咽困難或吞咽梗阻感前來就診的病例占81.13%，男性組為42例，女性組為43例，占比無顯著差異，這與國(guó)外的相關(guān)報(bào)道[7]相類似。

目前手術(shù)切除仍是食管癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方式。但因?yàn)槭彻馨┝馨凸芫W(wǎng)豐富，食管黏膜深層和黏膜下層內(nèi)有豐富的淋巴管網(wǎng)相溝通，縱向聯(lián)系多于橫向聯(lián)系，并有大量的側(cè)支穿肌層與外膜淋巴管相通，所以，當(dāng)食管癌一旦突破食管壁的黏膜下層時(shí)，就有可能通過淋巴管道轉(zhuǎn)移至全身其他部位，這樣術(shù)后輔助治療就顯得尤為必要。根據(jù)現(xiàn)有的Meta分析結(jié)果[8-10]顯示，術(shù)后輔助治療有助于改善患者的生存期。本研究中，男性組術(shù)后輔助治療比率高于女性組，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前國(guó)內(nèi)尚無食管癌治療指南，基本依照國(guó)外的臨床治療指南進(jìn)行診療，但是，因?yàn)槲覈?guó)食管組織學(xué)類型95%為鱗癌，而西方國(guó)家食管組織學(xué)類型80%以上為腺癌，所以難免有一些差異。這樣就面臨食管鱗癌患者接受相同的治療，卻有不同療效的臨床問題。

本研究依照性別分組研究發(fā)現(xiàn)，男女患者在術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、術(shù)前合并癥、發(fā)病年齡、腫瘤位置、腫瘤長(zhǎng)度、腫瘤分化程度方面均無明顯差異。女性患者術(shù)前合并癥的發(fā)生率高于男性患者。女性組合并高血壓病、糖尿病的例數(shù)多于男性組，考慮與這兩種慢性疾病的流行病學(xué)特性有關(guān)；而男性組合并呼吸系統(tǒng)疾病的例數(shù)多于女性組，這與男性組吸煙、飲酒者多有關(guān)。兩組的手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，在術(shù)后總引流量方面，男性組多于女性組，我們考慮這與部分男性患者長(zhǎng)期吸煙，肺部支氣管擴(kuò)張，雙肺末梢可呈現(xiàn)陳舊性炎癥改變，加上手術(shù)創(chuàng)傷使得組織滲出液較多有關(guān)。男性組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于女性組，吻合口瘺、肺部感染、乳糜胸等發(fā)生的例數(shù)都多于女性患者，我們認(rèn)為引起這一差異的原因與既往吸煙、飲酒等不健康的生活方式存在重要關(guān)系，也與術(shù)中不必要的損傷存在一定聯(lián)系。但兩組患者術(shù)后住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)曾有學(xué)者[11]研究發(fā)現(xiàn)男性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和轉(zhuǎn)移度高于女性患者，病理分期較女性患者晚；本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后腫瘤病理分期及淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是單從臨床資料數(shù)據(jù)來看與其結(jié)論相似，出現(xiàn)此統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果差異，還是考慮與樣本量及入組樣本有關(guān)。根據(jù)本研究的生存曲線分析結(jié)果提示女性組1年DFS優(yōu)于男性組，但是兩組1年OS及3年DFS和OS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果可以認(rèn)為女性是食管癌生存期長(zhǎng)的保護(hù)因素，國(guó)內(nèi)外也曾有學(xué)者報(bào)道過類似的報(bào)道[12-13]。

綜上所述，在嚴(yán)格掌握治療指征的前提下，對(duì)于接受腫瘤根治性切除術(shù)后的食管鱗癌患者，術(shù)后加或不加輔助治療，女性患者在生存期方面的獲益程度可能優(yōu)于男性，但尚需要多中心、大樣本及前瞻性的數(shù)據(jù)予以補(bǔ)充證實(shí)。