王輝 王暢 王軼卓 吳海濤 梁婷婷 謝林穎 姚程

作者單位：吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心腫瘤科（長(zhǎng)春市130021）

患者男性，53歲，因進(jìn)食輕度哽咽感1個(gè)月，黑便1次，2015年4月2日于吉林大學(xué)第一醫(yī)院就診。體檢：輕度貧血貌。ECOG評(píng)分：1分。PG-SGA評(píng)分：2分，無(wú)明顯營(yíng)養(yǎng)不良。實(shí)驗(yàn)室檢查：RBC 3.82×1012/L，HGB 103 g/L，便隱血（+）。CEA 911.10 ng/mL，CA199 67.64 U/mL。全腹CT平掃（圖1）：胃賁門(mén)及小彎側(cè)胃壁增厚，胃周、肝門(mén)區(qū)、腹主動(dòng)脈旁見(jiàn)數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)影，肝內(nèi)多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤（患者因個(gè)人原因拒絕行增強(qiáng)CT）。肺CT平掃：左肺下葉結(jié)節(jié)。PET-CT示（圖2）：胃癌，累及食管末端；胃小彎側(cè)、肝門(mén)區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移癌；左肺下葉轉(zhuǎn)移癌。胃鏡檢測(cè)：食管、賁門(mén)、胃體潰瘍性病變。病理示：（賁門(mén)）腺癌（中分化）。Lauren分型：腸型。免疫組織化學(xué)示：HER-2（+++）。診斷：胃中分化腺癌Ⅳ期（cT4bN3bM1）［1］、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖1 一線治療后影像學(xué)評(píng)估療效

圖2 初治時(shí)PET-CT

根據(jù)本院多學(xué)科會(huì)診意見(jiàn)：患者明確診斷為HER-2過(guò)表達(dá)伴多發(fā)轉(zhuǎn)移的不可根治性切除晚期胃腺癌，以控制疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存為治療目標(biāo)。體能狀態(tài)良好，故應(yīng)給予以全身化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療為主的綜合治療。

一線治療（2015年4月至2016年4月）：按照RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］，測(cè)量基線靶病灶（表1）：肝靶病灶①為4.2 cm，②為3.8 cm，胃小彎側(cè)淋巴結(jié)為2.7 cm。肺轉(zhuǎn)移灶為非靶病灶。治療方案：順鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗/安慰劑，順鉑75～100 mg/m2（d1，qd，ivd），卡培他濱1 000 mg/m2（d1～14，bid，p.o.），曲妥珠單抗首次劑量為8 mg/kg，之后6 mg/kg（d1，qd，ivd），帕妥珠單抗/安慰劑840mg（d1，qd，ivd），21 d為1個(gè)療程。

表1 一線治療靶病灶直徑變化情況 （cm）

療效評(píng)價(jià)：3個(gè)療程后，進(jìn)食后哽咽感消失，無(wú)黑便，靶病灶較基線縮小48.5%；達(dá)部分緩解（partial response，PR）；CEA由911.10 ng/mL降至210.65 ng/mL。10個(gè)療程后，靶病灶繼續(xù)縮小，較基線縮小61.7%，非靶病灶無(wú)進(jìn)展，持續(xù)PR；CEA繼續(xù)下降至8.01ng/mL。生存質(zhì)量較好，ECOG為1分。

一線維持治療：10 個(gè)療程誘導(dǎo)強(qiáng)化治療后進(jìn)入維持治療，方案為帕妥珠單抗/安慰劑+曲妥珠單抗+氟尿嘧啶。4 個(gè)療程維持治療后靶病灶縮小至最小值（圖1E～H），較基線縮小67.3%，后病情穩(wěn)定，共維持7個(gè)療程。

一線治療無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）達(dá)12.6 個(gè)月，生存質(zhì)量?jī)?yōu)。2016年4月22日復(fù)查為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腹部增強(qiáng)CT 示肝靶病灶增大34%，并出現(xiàn)新發(fā)病灶；非靶病灶無(wú)進(jìn)展；CEA升至158.63 ng/mL。

二線治療（2016年5月至2016年7月）：患者體能狀態(tài)良好，更換二線化療方案（多西他賽+替吉奧），多西他賽75 mg/m2（d1，qd，ivd），替吉奧40 mg/m2（d1～14，bid，p.o.）。3個(gè)療程后復(fù)查為PD，肝臟出現(xiàn)新發(fā)病灶，且部分轉(zhuǎn)移灶體積增大。

三線治療（2016年7月至2016年10月）：予以阿帕替尼850 mg（qd，p.o.）。3 個(gè)療程后復(fù)查疾病仍進(jìn)展，肝轉(zhuǎn)移灶增大，并出現(xiàn)新發(fā)病灶，CEA繼續(xù)升至346.16 ng/mL，CA199升至428.58 U/mL。

四線治療（2016年12月至2017年6月）：患者ECOG評(píng)分為1分，UGT1A1野生型。給予伊立替康單藥化療。按RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］測(cè)量靶病灶（表2）：肝靶病灶①為5.9 cm，②為3.0 cm。用藥：伊立替康80 mg/m2（d1，d8，qd，ivd，14 d為1個(gè)療程）。3個(gè)療程后復(fù)查，靶病灶縮小10.1%，腫瘤標(biāo)記物有所下降，評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。繼續(xù)治療5個(gè)療程，病情穩(wěn)定，無(wú)明顯不良反應(yīng)，生存質(zhì)量較好。PFS達(dá)6個(gè)月。于2017年6月2日復(fù)查，疾病再次進(jìn)展，靶病灶增大20.5%。

五線治療（2017年7月至2017年10月）：患者ECOG評(píng)分為1 分。用藥：重組人源化抗PD-1 單克隆抗體3 mg/kg（d1、d15，qd，ivd，28 d為1個(gè)療程）。根據(jù)irRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］，1.5個(gè)及2.5 個(gè)療程后評(píng)估疾病明顯進(jìn)展：肝轉(zhuǎn)移灶體積明顯增大、數(shù)量增多，雙肺轉(zhuǎn)移灶體積增大、數(shù)目增多，后進(jìn)入最佳支持治療，于2018年1月末因疾病進(jìn)展死亡。

經(jīng)過(guò)積極、規(guī)范的多線治療，患者總生存期（overall survival，OS）達(dá)34個(gè)月，總PFS達(dá)18.6個(gè)月，全部治療流程及腫瘤標(biāo)記物變化見(jiàn)圖3，4。

表2 四線治療靶病灶直徑變化情況 （cm）

圖3 全部治療過(guò)程腫瘤標(biāo)記物變化

?圖4 診治流程

小結(jié)胃癌早期癥狀不典型，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期階段，胃癌因具有高度異質(zhì)性，通常療效不佳［4］。晚期胃癌治療中，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）與美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）等指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療僅有一、二線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療有限。隨著治療方案的不斷優(yōu)化，晚期胃癌患者的OS有所延長(zhǎng)，有研究報(bào)道其OS可達(dá)16個(gè)月左右［5］。本組1例HER-2陽(yáng)性晚期胃腺癌患者，其轉(zhuǎn)移廣泛、腫瘤負(fù)荷大，但經(jīng)過(guò)多線規(guī)范化治療，最終OS 達(dá)34 個(gè)月，較上述報(bào)道的OS 延長(zhǎng)2 倍以上，使其獲得較長(zhǎng)生存及較好的生存質(zhì)量。因此，積極給予規(guī)范化多線多種藥物治療較超過(guò)二線治療后僅支持對(duì)癥治療更能給患者帶來(lái)生存獲益。

分子靶向治療聯(lián)合化療可使轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS進(jìn)一步延長(zhǎng)。HER-2陽(yáng)性的胃癌患者是一類(lèi)特殊人群，其是胃癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素［6］，但其應(yīng)用抗HER-2 靶向治療后OS 明顯延長(zhǎng)。ToGA 研究顯示HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的OS明顯高于單純化療組［5］。各大指南對(duì)于HER-2 陽(yáng)性的晚期胃癌患者一線治療推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療。因此，對(duì)于每例晚期胃癌（甚至每例胃癌患者），均應(yīng)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行HER-2狀態(tài)規(guī)范化檢測(cè)，盡可能篩選出過(guò)表達(dá)患者，并在其治療過(guò)程中盡可能應(yīng)用抗HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗以延長(zhǎng)生存。本例患者在一線治療中應(yīng)用曲妥株單抗聯(lián)合化療，3 個(gè)療程復(fù)查獲得PR，達(dá)到早期腫瘤退縮，且腫瘤緩解深度明顯，這對(duì)患者整體生存期延長(zhǎng)起到關(guān)鍵性作用。

分析整體治療過(guò)程，除一線治療明顯延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存外，患者獲益的還有四線伊立替康單藥治療。抗腫瘤藥物治療線數(shù)越多，可能有效的幾率越低，因此多數(shù)患者經(jīng)過(guò)兩線治療失敗后甚至一線治療失敗后就進(jìn)入姑息支持治療。臨床實(shí)踐認(rèn)為，在患者身體狀態(tài)允許的條件下，盡可能接受多藥物多線治療會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期。本例患者身體狀態(tài)良好且積極參與治療，接受后線治療的機(jī)會(huì)增多，盡管已是四線治療，仍有生存獲益，并提高了患者的生存質(zhì)量。綜上所述，對(duì)于身體狀態(tài)好、治療意愿強(qiáng)烈的患者，不應(yīng)輕易放棄治療，應(yīng)盡可能為其提供治療機(jī)會(huì)以延長(zhǎng)生存。

在臨床上，腫瘤患者需要的是最合理和最有效的治療方案，這就需要依靠臨床研究不斷地探索，而治療方案的不斷改進(jìn)使治療療效不斷提高，最終使腫瘤患者受益。在CSCO指南中，轉(zhuǎn)移性胃癌二線推薦治療包括臨床試驗(yàn)。NCCN指南認(rèn)為任何腫瘤患者均可在臨床試驗(yàn)中得到最佳處理，因此鼓勵(lì)腫瘤患者參加臨床試驗(yàn)。