唐妍敏 蔡 旸 胡 凡 丁 晶 汪 昕△

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內科,2神經(jīng)外科 上海 200032)

隨著社會老齡化的加劇,認知障礙嚴重威脅著老年人的健康和生活質量,給社會和家庭帶來了沉重的醫(yī)療負擔。2018年國際阿爾茨海默病協(xié)會報道[1]全世界已有超過5 000萬例癡呆患者,在2050年這一數(shù)字將達到1.52億。2015年賈建平等[2]報道我國癡呆患者人數(shù)已超過800萬,2040年將超過2 600萬。認知障礙具有多種病因及不同的臨床表現(xiàn),根據(jù)治療效果分類可將癡呆分為不可逆性癡呆和可逆性癡呆,后者經(jīng)有效治療后臨床癥狀能得以穩(wěn)定或部分改善,部分甚至有完全恢復的可能。早期發(fā)現(xiàn)特定領域的認知功能障礙將有助于建立針對性臨床診療方案,早期防治癡呆。

特發(fā)性正常顱壓性腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus,iNPH)是導致可逆性癡呆的病因之一,約占所有癡呆的6%[3]。其主要臨床表現(xiàn)為伴隨步態(tài)障礙的進行性癡呆,約半數(shù)患者同時存在膀胱功能障礙,診斷需除外蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜炎等繼發(fā)性正常顱壓性腦積水因素。手術治療可以部分逆轉該病臨床癥狀,Mirzayan等[4]對iNPH患者進行超過5年的隨訪,分別對分流手術前后的3個主要癥狀進行評分(0為無或改善不佳,1為改善,2為顯著改善),3者之和除以6計算得到Krauss改善指數(shù),51名iNPH患者術后短期[(18.8±16.6)個月]隨訪Krauss改善指數(shù)為0.66±0.28,34名iNPH患者術后長期[(80.9±51.6)個月]隨訪Krauss改善指數(shù)為0.64±0.33,提示iNPH患者可以從分流手術中長期獲益,在出現(xiàn)不可逆轉的神經(jīng)系統(tǒng)損傷前早期手術治療可達到最佳治療效果,故早期識別和準確診斷iNPH非常重要。

神經(jīng)心理學認知評估可作為癡呆的診斷指標之一,幫助判斷癡呆的類型和原因,為鑒別診斷提供客觀的證據(jù)。本研究對iNPH患者的認知障礙特征進行臨床分析,為臨床診療提供依據(jù)。

資 料 和 方 法

入組標準 所有患者均符合2012年日本神經(jīng)外科學會制定的iNPH診斷標準中可能的iNPH(possible iNPH)[5]:60歲以后起病;步態(tài)障礙、認知功能障礙和膀胱功能障礙中至少出現(xiàn)1個;腦室擴大,Evans指數(shù)>0.3;以上臨床癥狀均不能用其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋;沒有其他可導致腦室擴大疾病的證據(jù),如蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜炎、頭顱外傷、先天性腦積水及導水管梗阻。

排除標準 既往有頭顱外傷、顱腦手術、顱內出血、顱內腫瘤、腦膜炎、近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史等腦部疾病者;有嚴重的心、肺、肝、腎、甲狀腺等臟器功能不全的非神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者;有酒精中毒、藥物慢性中毒史者;有精神分裂癥、重癥抑郁、精神發(fā)育遲滯等嚴重精神障礙者;對認知評估不配合的患者。

一般資料 研究對象為2016年9月至2018年3月于復旦大學附屬中山醫(yī)院收治入院的23例診斷為可能的iNPH患者,其中男性15例,女性8例。平均年齡71.00(67.00～80.00)歲,其中<69歲11人,70～79歲6人,80～89歲6人。受教育年限0～16年,平均受教育年限(9.96±5.36)年。所有患者均為右利手。臨床表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)(21/23)、認知功能減退(17/23)、小便失禁(13/23)、頭暈頭脹(3/23)等,具備典型“Hakim三聯(lián)征”12例。病程0.25～8年,平均病程1.00(0.75～3.00)年。合并有高血壓13人,糖尿病5人。所有患者均按照Kubo等[6]制定的iNPH臨床分級(iNPH grading scale,iNPHGS)進行臨床癥狀評分,總分0～10分,平均(5.70±2.74)分。所有患者均接受3T頭顱核磁共振檢查,測量雙側腦室額角的最寬距離與同一層面兩側顱骨內層板障之間的最大橫徑之比計算Evans指數(shù),平均Evans指數(shù)為0.36±0.04。根據(jù)年齡匹配15例作為對照組,其臨床表現(xiàn)均無神經(jīng)科特異性主訴及步態(tài)障礙、認知障礙等神經(jīng)功能損害表現(xiàn),頭顱核磁共振檢查均未見腦積水表現(xiàn)。iNPH組與對照組之間性別、利手、年齡、受教育年限均無顯著差異(表1)。

表1 iNPH組與對照組的一般情況比較Tab 1 Comparison of character between iNPH cases and control cases (n)

本研究經(jīng)復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會審查通過,所有受試者均簽署知情同意書。

認知功能評估 采用多量表聯(lián)合評價iNPH患者的認知功能。

簡易精神狀態(tài)量表 采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state exam,MMSE)張明圓版,評價內容包括時間、地點定向力,即刻及延遲記憶力,注意力和計算力,命名、復述、聽理解、閱讀、表達等語言能力和視空間能力。評分范圍0～30分,可用于評價總體認知功能。

Stroop色詞測驗 采用Stroop色詞測驗(color word test,CWT)華山版,一共為3張卡片,每張卡片包括50個項目,卡片A為印有紅、黃、藍、綠4種顏色的黑色漢字,卡片B為印有紅、黃、藍、綠4種顏色的彩色色塊,卡片C為印有紅、黃、藍、綠4種顏色的彩色漢字,其中字體顏色與字體讀音不相符。要求受試者閱讀出卡片A每項黑色漢字的讀音,卡片B每項色塊的顏色,卡片C每項彩色漢字的印刷顏色而不是漢字讀音,記錄完成每項測驗所需的時間及正確個數(shù),可用于評估語義激活、優(yōu)勢反應抑制能力、注意力、工作記憶、信息處理速度等。

聽覺詞語學習測驗 采用聽覺詞語學習測驗(auditory verbal learning test,AVLT)華山版,包含12個名詞:大衣、司機、海棠、木工、長褲、百合、頭巾、臘梅、士兵、玉蘭、律師、手套。連續(xù)3次讀出12個名詞并要求受試者進行自由回憶,間隔5 min進行短延遲自由回憶,間隔20 min后進行長延遲自由回憶,記錄受試者每次正確回憶的詞語個數(shù),可用于評價學習和記憶功能。

數(shù)字廣度測驗 數(shù)字廣度測驗(digit span test,DST)以每秒1個數(shù)字的速度勻速讀出一系列隨機數(shù)字,要求受試者以順序或倒序方式重復所有數(shù)字,能成功完成的最長隨機數(shù)字的個數(shù)即為測驗得分,可用于評估即刻記憶和注意力。

改良Rankin量表 改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分范圍0～6分,可用于評價神經(jīng)功能的恢復情況。

日常生活活動能力量表 日常生活活動能力量表(activity of daily living scale,ADL)采用Barthel指數(shù),評價內容包括進餐、洗澡、修飾、穿衣、大小便控制、用廁、床椅轉移、平地行走、上下樓梯等,評分范圍0～100分,可用于評價軀體生活自理能力。

結 果

總體認知功能 iNPH組的MMSE評分較對照組顯著下降(P<0.01),提示iNPH患者存在認知功能減退。

執(zhí)行功能 iNPH組完成CWT卡片A、B、C的所耗平均秒數(shù)及卡片A+B的總耗時數(shù)較對照組顯著延長(P=0.04、<0.01、0.01和<0.01),而其回答卡片A的正確個數(shù)較對照組顯著下降(P=0.02);其余CWT回答卡片B和C的正確個數(shù)在兩組之間差異無顯著統(tǒng)計學意義(P=0.06和0.12)。iNPH患者完成所有卡片的耗時均延長,提示其對干擾的抑制能力下降。

學習和記憶功能 iNPH組在短延遲回憶、長延遲回憶、線索回憶的平均個數(shù)和前五次回憶總個數(shù)較對照組顯著下降(P=0.04,0.01,0.02,0.04);其余第1、2、3次回憶、短延遲回憶和再認的平均個數(shù)兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.27、0.06、0.20和0.53)。iNPH患者的短延遲回憶、長延遲回憶、線索回憶和回憶總分下降,提示記憶功能損害伴信息提取受損。

注意功能 iNPH組在DST評分中倒背得分較對照組顯著下降(P=0.03);而在順背和DST總分方面,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.81,0.15)。提示iNPH患者存在一定程度的注意損害。

日常生活能力 iNPH組的mRS評分較對照組顯著增高(P<0.01),而其ADL評分較對照組顯著下降(P<0.01)。提示iNPH患者日常生活能力下降(表2)。

討 論

NPH于1965年由Hakim等[7]首次描述,表現(xiàn)為特征性的步態(tài)障礙、認知功能障礙和膀胱功能障礙,部分患者經(jīng)腦脊液分流手術后癥狀可改善。目前國內外均缺乏對iNPH大樣本高質量的研究,當前iNPH臨床證據(jù)均來源于中等或低等證據(jù)水平研究(如觀察性研究)。目前在我國尚無相關iNPH的流行病學資料,在日本基于社區(qū)人群的調查中70歲以上人群的發(fā)病率為每年1.2/1 000人[8],梅奧診所報道在美國明尼蘇達州奧姆斯特德縣的發(fā)病率約為每年1.19/100 000人[9]。iNPH常合并其他可導致認知功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如血管性疾病、退行性疾病),而許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病也會出現(xiàn)類似iNPH表現(xiàn),我們的研究納入的患者約35%曾被誤診為阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病或腰管狹窄等,故臨床診斷具有一定挑戰(zhàn)性[10-11]。過去常常認為需同時存在“Hakim三聯(lián)征”才能診斷和治療iNPH,日本神經(jīng)外科協(xié)會在2004年制定的iNPH指南中認為iNPH必須出現(xiàn)步態(tài)平衡障礙,外加認知功能障礙或膀胱功能障礙其中之一或兩者兼有。鑒于iNPH的癥狀逐漸惡化、病程逐漸進展了較長時間后仍未得到及時充分地治療,而完全的“Hakim三聯(lián)征”常提示疾病的晚期[3],2008年及2012年日本神經(jīng)外科協(xié)會制定的iNPH指南中認為診斷可能的iNPH只要出現(xiàn)“Hakim三聯(lián)征”中其中一種癥狀。Nakajima等[12]報道對于診斷為可能的iNPH患者,分流干預與非分流干預相比是有效的。本研究入組疑似的iNPH患者雖然存在一定的局限性,但是本研究旨在認識iNPH相關認知功能障礙特征,以期輔助早期診斷,而早期診斷是臨床診療中重要的一環(huán)。

表2 iNPH組與對照組的認知功能比較Tab 2 Comparison of cognitive function between iNPH cases and control cases

國外iNPH關于認知功能障礙的研究較多[13],而國內目前報道較少[14-15]。iNPH的認知功能障礙主要表現(xiàn)為額葉-皮質下功能障礙,但越來越多的研究表明其認知功能受損域更為廣泛,其記憶障礙不僅與額葉相關,還與內側顳葉有關,其視空間障礙與頂葉皮質有關[5,16-17]。癥狀大多緩慢進展,早期也可呈波動性出現(xiàn),表現(xiàn)為精神運動遲緩(反應延遲)、精細運動速度減慢、精細運動精度降低、執(zhí)行功能障礙、保持注意力困難、記憶損害(特別是近事記憶)、視覺空間障礙、行為人格改變等。本研究進一步證實了iNPH存在認知功能障礙,且以執(zhí)行功能、記憶損害、注意損害為主,影響日常生活質量。既往研究表明,即使在iNPH的早期,患者也可能因執(zhí)行功能障礙導致日?；顒幽芰ο陆礫3]。Saito等[17]研究發(fā)現(xiàn)iNPH患者在記憶力、注意力、執(zhí)行功能、視覺感知能力和視空間能力等方面明顯下降,且iNPH患者的注意力、執(zhí)行功能、視覺感知能力和視空間能力損害程度明顯較AD患者更嚴重,記憶力損害程度與AD患者相當。Bugalho等[18]研究發(fā)現(xiàn)iNPH患者在瑞文漸進測試、Rey復雜圖形測試、韋氏智力量表中短時工作記憶、字母取消任務、DST、CWT、MMSE、釘板試驗、言語流利任務中得分均顯著低于對照組,提示iNPH患者在各方面認知功能均有下降。Mathew等[19]對23例iNPH患者和15例AD患者進行DST中順背、連線試驗、Rey聽覺詞語學習測試、劍橋行為清單、醫(yī)院焦慮和抑郁量表、老年人認知功能減退調查問卷、ADL評定,發(fā)現(xiàn)iNPH患者與AD患者在各項神經(jīng)心理學測試之間差異無統(tǒng)計學意義,其中受損害最嚴重的是記憶分,受損害最輕的是語言分,提示iNPH晚期與皮質性癡呆類似。在臨床上常需要對同一患者連續(xù)數(shù)天進行同一套認知功能量表評估,需考慮評分的改善是否是學習效應所致,故Solana等[20]使用具有隨機效應的廣義最小二乘回歸方法評估頻繁多次的學習效果,發(fā)現(xiàn)iNPH患者的評估結果與健康志愿者相比,其多次認知功能評分差異無統(tǒng)計學意義;相反,健康志愿者在認知功能評分上出現(xiàn)顯著地改善,提示在健康個體中存在學習效應,而iNPH患者學習功能受損,故喪失學習效應。

神經(jīng)心理學認知評估可作為癡呆的診斷指標之一,幫助判斷癡呆的類型和原因,為鑒別診斷提供客觀的證據(jù)。MMSE可用于簡易篩查正常老年人和癡呆患者,但是對疾病早期的輕度認知功能障礙可能出現(xiàn)“天花板效應”,參考價值有限[21]。由于缺少額葉執(zhí)行功能評估項目,在對iNPH患者進行認知評估時還應結合其他神經(jīng)心理學檢查。沈紅健等[14]發(fā)現(xiàn)部分iNPH患者的MMSE評分在正常范圍內,而額葉功能評估量表及CWT提示嚴重的執(zhí)行功能損害。本研究的iNPH患者中有7例患者的MMSE評分在正常范圍內,其中5例患者的CWT提示存在執(zhí)行功能障礙,這與文獻報道相符,提示執(zhí)行功能障礙可能是iNPH最早出現(xiàn)的認知功能損害。歐洲一項多中心的研究[22]發(fā)現(xiàn)AVLT、釘板試驗和CWT對iNPH評估較敏感,ROC曲線下面積波動在0.86～0.95(最低為AVLT中延遲回憶,最高為釘板試驗),本研究iNPH患者中也發(fā)現(xiàn)存在AVLT和CWT評分異常。與其他神經(jīng)心理學測驗相比,ADL評分與患者的受教育程度關系不大,故在普遍受教育程度偏低的農(nóng)村人群中,ADL可能是優(yōu)于MMSE的、用于診斷癡呆的篩查工具[23]。本研究iNPH患者中存在執(zhí)行功能障礙者ADL評分均出現(xiàn)下降,這與文獻報道相符。

綜上所述,iNPH的認知功能障礙表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙伴隨記憶和注意損害、日常生活能力下降。MMSE可用于癡呆的篩查,但由于缺少額葉執(zhí)行功能評估項目,可能漏檢以執(zhí)行功能障礙為特征的患者。釘板試驗和CWT均是評估執(zhí)行功能較可靠的測驗。在受教育程度偏低的人群中使用ADL篩查可能優(yōu)于MMSE。雖然目前仍缺乏特異性神經(jīng)心理學測驗來評估iNPH患者的認知功能損害,但多指標聯(lián)合評估仍可作為優(yōu)良的篩查工具。