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        MMP9、TIMP1、CCL21在結(jié)直腸癌患者血清中的表達(dá)水平及與預(yù)后的關(guān)系

        2019-06-19 02:32:12張觀朝徐兵陳智年
        癌癥進(jìn)展 2019年5期
        關(guān)鍵詞:趨化因子分化基質(zhì)

        張觀朝,徐兵,陳智年

        新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院普外科,河南新鄉(xiāng)453000

        近年來(lái),結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì),其病死率僅次于肺癌、肝癌、胃癌,已成為嚴(yán)重威脅全球人類健康的多基因參與的疾病之一[1]。該病起病隱匿,80%的患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期,術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高,預(yù)后較差,因此尋找更敏感、高效的篩查和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)是目前研究的熱點(diǎn)[2]。有研究指出,基質(zhì)金屬蛋白酶 9(matrix metalloprotein 9,MMP9)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP1)和趨化因子 21(chemokine 21,CCL21)在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3-4]。本研究旨在探討CRC患者的血清MMP9、TIMP1及CCL21表達(dá)水平及與預(yù)后的關(guān)系,以期為該病的篩查和預(yù)后評(píng)估提供更多依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        回顧性分析2012年6月至2014年6月于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院診治的CRC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[5]中 CRC的診斷標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)結(jié)腸鏡、活組織檢查確診為原發(fā)性CRC;③經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為CRC;④臨床資料和病理資料完整;⑤接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有CRC病史;②合并心臟病或心力衰竭;③合并肝、腎、肺等重要臟器疾?。虎芎喜⒛c外腫瘤或其他惡性腫瘤;⑤接受過(guò)激素、抗腫瘤或放化療治療;⑥妊娠期或哺乳期婦女;⑦未接受手術(shù)治療或具有化療禁忌證。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入106例CRC患者。106例CRC患者中,結(jié)腸癌70例,直腸癌36例;男44例,女62例;年齡26~73歲,平均(57.02±6.35)歲;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移60例;分化程度:高分化31例,中分化48例,低分化27例;Duke’s分期:A期28例,B期32例,C期26例,D期20例。

        1.2 治療及檢測(cè)方法

        所有患者均接受手術(shù)治療,術(shù)后給予改良奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(FOLFOX4)方案化療,采集患者術(shù)前、術(shù)后1周及6次化療后的外周靜脈血,離心取上清。采用酶聯(lián)免疫吸附法,檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后1周及6次化療后患者的血清MMP9、TIMP1及CCL21水平,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司,KHBST-360酶標(biāo)儀購(gòu)自上海科華生物工程股份有限公司。

        1.3 觀察指標(biāo)

        記錄患者的Duke’s分期和分化程度。分析術(shù)前、術(shù)后1周及6次化療后患者的血清MMP9、TIMP1及CCL21水平。所有患者均定期復(fù)查,術(shù)后定期隨訪,均隨訪3年,隨訪截止時(shí)間為2017年12月。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);采用Spearman法進(jìn)行相關(guān)性分析,采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 血清MMP 9、TIMP 1及CCL21水平的比較

        術(shù)后1周及6次化療后CRC患者的血清MMP9、TIMP1及CCL21水平均低于術(shù)前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);術(shù)后1周和6次化療后CRC患者的血清MMP9、TIMP1及CCL21水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

        表1 106例CRC患者術(shù)前、術(shù)后 1周及 6次化療后血清MMP 9、TIMP 1及CCL21水平的比較(± s)

        表1 106例CRC患者術(shù)前、術(shù)后 1周及 6次化療后血清MMP 9、TIMP 1及CCL21水平的比較(± s)

        注:*與術(shù)前比較,P<0.05

        時(shí)間術(shù)前術(shù)后1周6次化療后5 1 4.1 3±1 1 0.9 5 3 6 3.8 9±8 7.6 3*3 4 7.6 1±7 9.2 4*4 0 5.8 2±9 9.3 4 2 9 3.5 6±8 7.8 5*2 8 4.2 8±8 4.7 6*7 3 7.2 6±1 0 6.1 3 6 9 8.4 5±8 8.2 4*6 8 3.3 7±8 5.4 9*M M P 9(n g/m l)T I M P 1(n g/m l)C C L 2 1(p g/m l)

        2.2 術(shù)前血清MMP 9、TIMP 1、CCL21表達(dá)水平與Duke’ s分期和分化程度的相關(guān)性

        Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,Duke’s分期與CRC患者的術(shù)前血清MMP9、TIMP1、CCL21水平均呈明顯正相關(guān)(r=0.732、0.701、0.674,P<0.01),分化程度與CRC患者的術(shù)前血清MMP9、TIMP1、CCL21水平均呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.701、-0.728、-0.693,P<0.01)。

        2.3 CRC患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

        以術(shù)前MMP9、TIMP1和CCL21表達(dá)水平為因變量,以術(shù)后3年生存率為自變量進(jìn)行Cox回歸分析,結(jié)果顯示,術(shù)前MMP9、TIMP1及CCL21表達(dá)水平均是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。(表2)

        表2 106例CRC患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

        3 討論

        目前,CRC的發(fā)病機(jī)制尚未明確,主要與遺傳、生活方式、基因異常表達(dá)有關(guān),腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,是其病死率居高不下的主要原因[6-7]。因此,尋找與CRC侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的蛋白尤為重要,可為治療方案的制定和預(yù)后評(píng)估提供更多參考依據(jù)[8]。作為腫瘤的主要生物學(xué)特征,侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、復(fù)雜的連續(xù)過(guò)程,包括黏附、降解、移動(dòng)3個(gè)步驟,涉及腫瘤細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)屏障、基底膜、血管壁進(jìn)入機(jī)體微環(huán)境的一系列過(guò)程[9]。既往研究表明,基質(zhì)金屬蛋白酶、趨化因子、黏附分子與上述過(guò)程密切相關(guān),MMP9、TIMP1及CCL21表達(dá)水平與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)之一[10]。

        MMP9是一種能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶,而細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤細(xì)胞向外侵襲的基礎(chǔ),腫瘤細(xì)胞脫落后侵入淋巴和血管,經(jīng)生長(zhǎng)、增殖而形成轉(zhuǎn)移灶,MMP9可降解基底膜及包繞腫瘤的基質(zhì),幫助其突破基質(zhì)屏障,有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。同時(shí),MMP9還可通過(guò)促進(jìn)新生血管生成、毛細(xì)血管增生,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散,在CRC的形成及侵襲和轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用[12]。TIMP1是一種多功能的MMP抑制劑,既能抑制MMP對(duì)基質(zhì)蛋白的水解,又可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[13]。TIMP1可與活化的間質(zhì)溶解素、活化的間質(zhì)膠質(zhì)酶及MMP9形成1∶1的共價(jià)鍵復(fù)合物,具有抑制酶原活化和水解的作用,一旦二者的動(dòng)態(tài)平衡被打破,即可促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,因此,MMP9、TIMP1與CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示,Duke’s分期與CRC患者的術(shù)前血清MMP9、TIMP1水平均呈明顯正相關(guān)(P<0.01),分化程度與CRC患者的術(shù)前血清MMP9、TIMP1水平均呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.01)。提示CRC患者血清MMP9、TIMP1表達(dá)水平與臨床分期及分化程度密切相關(guān),與耿瑋等[15]的研究結(jié)果一致。

        CCL21是一種主要表達(dá)于外周免疫器官或組織的趨化因子,與其特異性受體趨化因子受體7相互作用介導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng),促進(jìn)MMP9的表達(dá)。CCL21不僅具有趨化、定向功能,還參與局部微環(huán)境的形成,為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和遷移提供重要基礎(chǔ)[16-17]。本研究結(jié)果顯示,Duke’s分期與CRC患者的術(shù)前血清CCL21水平呈明顯正相關(guān)(P<0.01),分化程度與CRC患者的術(shù)前血清CCL21水平呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.01)。說(shuō)明CRC患者血清CCL21表達(dá)水平與臨床分期及分化程度密切相關(guān)。本研究以術(shù)后3年生存率為自變量進(jìn)行Cox回歸分析,結(jié)果顯示,術(shù)前MMP9、TIMP1和CCL21表達(dá)水平均是CRC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),說(shuō)明血清MMP9、TIMP1及CCL21表達(dá)水平與CRC患者預(yù)后關(guān)系密切,血清MMP9、TIMP1及CCL21表達(dá)水平較高的患者,預(yù)后較差。

        綜上所述,MMP9、TIMP1及CCL21表達(dá)水平與CRC的惡性程度有關(guān),可為CRC患者的預(yù)后判斷提供重要的參考依據(jù)。

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