宣建偉，紀(jì)立偉

1.中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所, 廣州 510006；2.北京醫(yī)院藥學(xué)部國家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

糖尿病是一種可導(dǎo)致長期并發(fā)癥發(fā)生并影響患者預(yù)期壽命的進(jìn)展性疾病。2014年全球范圍內(nèi)約有4.2億成人患有糖尿??；2012年糖尿病導(dǎo)致了150萬人死亡[1]。最新數(shù)據(jù)顯示，中國糖尿病患病率為10.9%[2,3]，其中2型糖尿病約占90%，是世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，隨著人口進(jìn)一步老齡化，預(yù)計患病人數(shù)還將不斷增長。

糖尿病是一種慢性終身性疾病，糖尿病給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計，2014年全球糖尿病相關(guān)直接醫(yī)療成本達(dá)到8250億美元，而各國中以中國的直接醫(yī)療成本最高，達(dá)到1700億美元[4]；中國糖尿病患者每年的人均醫(yī)療費(fèi)用約在446美元左右[3]。糖尿病沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)主要來自于其諸多的并發(fā)癥。研究表明有71.2%的糖尿病患者至少有一種并發(fā)癥或相關(guān)疾病[5]。有并發(fā)癥的糖尿病患者每年的直接醫(yī)療費(fèi)用與無并發(fā)癥患者相比增加了3.71倍[6]。

胰島素是降低血糖、治療糖尿病以及控制糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的最有效的藥物之一，因此從眾多胰島素治療方案中選擇具有成本效果優(yōu)勢的方案對于臨床合理用藥至關(guān)重要。長期以來，國內(nèi)外臨床指南都強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)胰島素在2型糖尿病治療中的作用[7-10]。甘精胰島素100U/mL和中效胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH)都是臨床常用的基礎(chǔ)胰島素。與NPH胰島素相比，甘精胰島素100U/mL可以提供更為平穩(wěn)的控制患者血糖水平，并降低低血糖發(fā)生率，尤其是夜間低血糖發(fā)生率[11]。本研究將評價接受口服降糖藥(oral antidiabetic drugs,OADs)后血糖仍然控制不佳的中國2型糖尿病患者使用甘精胰島素100U/mL對比NPH胰島素的長期成本效果，以期為胰島素治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 模型介紹 本研究從醫(yī)療系統(tǒng)(成本包括醫(yī)保支付方和患者的成本)角度出發(fā)，采用CORE糖尿病模型(V9.0)模擬中國2型糖尿病患者使用甘精胰島素100U/mL對比NPH胰島素的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)和直接醫(yī)療成本，并進(jìn)行成本效果分析。CORE糖尿病模型[12,13]是一個經(jīng)過廣泛驗(yàn)證和專家評審的糖尿病模型，專為糖尿病治療方案的臨床及經(jīng)濟(jì)學(xué)評估而設(shè)計。它由17個相互關(guān)聯(lián)的馬爾科夫子模型組成，這些子模型將疾病分為不同狀態(tài)，并通過蒙特卡羅模擬，模擬患者糖尿病及其并發(fā)癥(并發(fā)癥包括心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、周圍性血管疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑水腫、白內(nèi)障、低血糖癥、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、糖尿病腎病、神經(jīng)病變、足部潰瘍和截肢)的發(fā)展過程。研究者將患者基線特征、并發(fā)癥風(fēng)險因素、臨床試驗(yàn)結(jié)果、糖尿病及其并發(fā)癥的治療成本以及健康效用值等參數(shù)輸入模型，模擬患者接受特定治療方案后疾病及并發(fā)癥的發(fā)展情況，計算患者的預(yù)期壽命(life year，LY)、質(zhì)量調(diào)整生命年、總成本等結(jié)果，并開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。

考慮到2型糖尿病是終身進(jìn)展性疾病，本研究的評價時限為患者終身(50年)。成本和臨床療效均采用3.5%的貼現(xiàn)率。為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性，我們進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。

1.2 臨床數(shù)據(jù)

1.2.1 治療效果

甘精胰島素100U/mL和NPH胰島素治療2型糖尿病的短期療效來源于一項針對亞洲人群的多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)——LEAD研究[14]。該研究共納入443名接受OADs后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，在用藥24周后，甘精胰島素100U/mL組和NPH胰島素組HbA1c水平分別下降0.99%和0.77%，兩者差值為0.22%(95%CI 0.02～0.42，P=0.0319)。同時，甘精胰島素100U/mL組的總體低血糖發(fā)生率(P＜0.004)、嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(P＜0.03)和夜間低血糖發(fā)生率(P＜0.001)均顯著低于NPH胰島素組。治療效果數(shù)據(jù)見表1。本研究假設(shè)當(dāng)兩組患者治療3年后，均將治療方案換成基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時胰島素[15]，用藥方案持續(xù)終身。

1.2.2 納入人群基線特征 研究人群的基線特征主要來源于LEAD研究；對于LEAD研究中未匯報的基線數(shù)據(jù)，來源于公開發(fā)表的文獻(xiàn)。人群基線特征總結(jié)見表2。

1.3 成本與效用值 本研究從中國醫(yī)療系統(tǒng)角度測算不同治療方案的成本，包括胰島素藥品成本、糖尿病疾病管理成本及并發(fā)癥的處理成本等。其中，胰島素藥品價格來源于中國平均中標(biāo)價[22]；糖尿病疾病管理及其并發(fā)癥處理成本主要來源于已發(fā)表數(shù)據(jù)[23]。具體成本數(shù)據(jù)見表3。健康狀態(tài)效用數(shù)據(jù)和相關(guān)并發(fā)癥的效用數(shù)據(jù)也均來源于公開發(fā)表的研究，見表4。

1.4 敏感性分析 為了驗(yàn)證研究結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感度分析參數(shù)調(diào)整如下：①貼現(xiàn)率為0%或5%；②模型評價年限分別為10年、20年和30年；③藥品價格和疾病管理成本上下浮動20%。在此基礎(chǔ)之上，本研究進(jìn)行概率敏感性分析，采用蒙特卡羅模擬1000次，分析結(jié)果以增量成本效果散點(diǎn)圖展示。

表1 甘精胰島素100U/mL和NPH胰島素治療效果Tab 1 Therapeutic effect of insulin glargine 100U/mL and NPH

表2 模型人群基線特征Tab 2 Demographic baseline characteristics of model population

表3 中國 2 型糖尿病及并發(fā)癥治療成本Tab 3 Cost of Diabetic complication in Chinese patients with T2DM

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)結(jié)果 如表5所示，甘精胰島素100U/mL組和NPH胰島素組患者終身的醫(yī)療直接醫(yī)療總成本分別為469370元和469973元；兩組患者獲得的總QALYs分別為8.907和8.841。與NPH胰島素相比，甘精胰島素100U/mL可節(jié)省603元的直接醫(yī)療總成本，并增加0.065QALY，具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果見表6。當(dāng)貼現(xiàn)率為5%、藥品價格下降20%、疾病管理成本增加20%、評價年限分別為10年、20年或30年時，甘精胰島素100U/mL均具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；而當(dāng)貼現(xiàn)率為0%、藥品價格增加20%、疾病管理成本下降20%時，甘精胰島素100U/mL相對比NPH胰島素的增量成本效果比(ICER)低于中國1倍人均GDP(2018年中國人均GDP為64644元)，具有成本效果優(yōu)勢。

表4 健康狀態(tài)和相關(guān)并發(fā)癥的效用值Tab 4 Utility value of health status and its related complication

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析(圖1)顯示，對比NPH胰島素，甘精胰島素100U/mL具有成本效果的概率為68%，甘精胰島素100U/mL具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的概率為26.8%。以中國3倍人均GDP作為意愿支付閾值，成本效果可接受曲線見圖2。

3 討論與結(jié)論

本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度，采用CORE糖尿病模型，對接受ODAs后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者使用甘精胰島素100U/mL或NPH胰島素的長期治療效果和直接醫(yī)療成本進(jìn)行模擬，比較了兩種治療方案的成本效果。在臨床效果方面，相對于NPH胰島素，甘精胰島素100U/mL可以更好地控制患者血糖水平，減少低血糖事件發(fā)生率，同時還可以降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，從而患者可以獲得更多的預(yù)期壽命和QALY。在成本方面，盡管甘精胰島素100U/mL的藥品單價高于NPH胰島素，但由于甘精胰島素100U/mL可節(jié)約低血糖及長期并發(fā)癥的治療成本，使得使用甘精胰島素100U/mL患者的終身治療成本更低。因此，甘精胰島素100U/mL與NPH胰島素相比具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。敏感性分析結(jié)果驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。

表5 甘精胰島素100U/mL對比NPH治療2型糖尿病患者的成本效果分析基礎(chǔ)結(jié)果Tab 5 Cost-effectiveness analysis and basic result of insulin glargine 100U/mL and NPH in treating T2DM

Br?ndle等[30]評價了甘精胰島素100U/mL對比NPH胰島素在瑞士的長期成本效果，結(jié)果顯示，相比NPH胰島素，使用甘精胰島素100U/mL的2型糖尿病患者的QALY更高，ICER在意愿支付閾值以下，具有成本效果優(yōu)勢。另一項加拿大的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)經(jīng)濟(jì)評價[31]顯示，無論是針對1型還是2型糖尿病患者，甘精胰島素100U/mL相比NPH胰島素均具有長期成本效果優(yōu)勢。以上兩個研究結(jié)論均與本研究相似。

圖1 概率敏感性分析--增量成本效果散點(diǎn)圖Fig 1 Sensitivity analysis for probability and scatter plot for incremental cost effect

表6 單因素敏感性分析結(jié)果Tab 6 Result of univariate sensitivity analysi

圖2 成本效果可接受曲線Fig 2 Cost-effectiveness acceptability curve

本研究尚存在一定的局限性。首先，由于缺乏中國糖尿病患者大樣本量的長期跟蹤研究，本研究采用的CORE糖尿病模型中不同疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率來自于西方人群的流行病學(xué)研究，其與中國糖尿病患者的臨床和流行病學(xué)特征是否存在差異有待進(jìn)一步探討。其次，由于甘精胰島素100U/mL相對于NPH胰島素能夠更加有效地進(jìn)行血糖控制并減少并發(fā)癥的發(fā)生，預(yù)計能夠更加節(jié)省患者前往醫(yī)院就診的交通費(fèi)用等非醫(yī)療成本和減少由于勞動力損失導(dǎo)致的間接成本。本研究僅從醫(yī)療系統(tǒng)角度進(jìn)行評價，并未考慮直接非醫(yī)療成本和間接成本，可能會低估甘精胰島素100U/mL的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

總之，相比NPH胰島素，甘精胰島素100U/mL能夠提高接受ODAs后血糖仍然控制不佳的中國2型糖尿病患者的QALY，并減少直接醫(yī)療成本，具有一定的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。