原發(fā)性三叉神經(jīng)痛是神經(jīng)病理性疼痛疾病之一，臨床表現(xiàn)為面部三叉神經(jīng)支配區(qū)域劇烈疼痛，具有難治愈、反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)。目前治療三叉神經(jīng)痛方法包括藥物治療、神經(jīng)阻滯、微血管減壓、三叉神經(jīng)節(jié)射頻熱凝術(shù)等[1-2]。比較外科手術(shù)及介入性治療，藥物治療是三叉神經(jīng)痛臨床治療首選。奧卡西平是臨床三叉神經(jīng)痛治療的首選藥物之一，巴氯芬也是可選的常用藥物，現(xiàn)有報(bào)道兩者聯(lián)合治療三叉神經(jīng)痛報(bào)道較少。相關(guān)研究報(bào)道，巴氯芬可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能，調(diào)整P物質(zhì)(SP)、谷氨酸釋放治療神經(jīng)性疼痛[3]。關(guān)于三叉神經(jīng)痛治療機(jī)制報(bào)道較少，SP、β-內(nèi)啡肽及5-羥色胺(5-HT)是痛覺(jué)傳遞的重要遞質(zhì)，其表達(dá)水平與疼痛敏感和程度相關(guān)。本研究探討奧卡西平聯(lián)合小劑量巴氯芬治療三叉神經(jīng)痛的臨床療效，并通過(guò)檢測(cè)三叉神經(jīng)痛的相關(guān)遞質(zhì)，初步確定其可能機(jī)制，為臨床三叉神經(jīng)痛的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年6月—2017年12月在我院治療的三叉神經(jīng)痛病人80例為研究對(duì)象，男38例，女42例，年齡33～78(57.2±4.2)歲。所有病人均符合三叉神經(jīng)痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷為三叉神經(jīng)痛；無(wú)其他神經(jīng)病理性疼痛，無(wú)外傷；無(wú)癲癇、腦卒中等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；無(wú)精神障礙和認(rèn)知障礙；依從性良好，配合查體及治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重精神障礙疾病和認(rèn)知障礙疾病；治療前1個(gè)月已接受外科手術(shù)或其他藥物治療；有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，包括癲癇、腦卒中、腦組織腫瘤等；病人有肝腎功能障礙等疾??；依從性差，無(wú)法配合治療。

1.2 分組及治療方法 將80例病人隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組40例，男15例，女25例，年齡35～76(53.3±3.8)歲；試驗(yàn)組40例，男13例，女27例，年齡33～78(56.5±4.6)歲。兩組性別和年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。對(duì)照組使用奧卡西平(生產(chǎn)商：Novartis Farma S.p.A，商品名：曲萊)單藥治療，每日600 mg，每日2次，1周后加量300 mg，最終治療劑量為每日900 mg，每日2次。試驗(yàn)組使用奧卡西平聯(lián)合小劑量巴氯芬(生產(chǎn)商：Novartis Farma S.p.A，商品名：力奧來(lái)素)治療，奧卡西平每日600 mg，每日2次，1周后加量300 mg，最終治療劑量為每日900 mg，每日2次；巴氯芬每次5 mg，每日3次。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效評(píng)價(jià)，顯效：治療后病人三叉神經(jīng)痛癥狀完全消失或基本消失，視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)評(píng)分下降幅度>75%，完全恢復(fù)正常生活及工作；有效：治療后病人三叉神經(jīng)痛癥狀較治療前明顯改善，VAS評(píng)分降幅度為50%～75%；無(wú)效：治療后病人三叉神經(jīng)痛癥狀較治療前無(wú)顯著改善，VAS評(píng)分下降幅度<50%，生活及工作狀態(tài)無(wú)顯著改變。②生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：采用《歐洲五維健康量表(EQ-5D)中文版應(yīng)用介紹》[5]對(duì)兩組治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括行動(dòng)能力、自我照顧能力、日?；顒?dòng)能力、疼痛或不舒服、焦慮或抑郁5個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)按3個(gè)水平計(jì)分：無(wú)困難(0分)、有些困難(2分)、有較大困難(4分)。③疼痛評(píng)分：采用VAS評(píng)分，分值范圍為0～10分，0分為無(wú)痛，10分為難以忍受的疼痛。④采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、炎癥因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及SP、5-HT、β-內(nèi)啡肽表達(dá)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組疼痛VAS評(píng)分比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組疼痛VAS評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較(見(jiàn)表3)

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組血清SP、5-HT、β-內(nèi)啡肽水平比較(見(jiàn)表4)

表4 兩組血清SP、5-HT、β-內(nèi)啡肽水平比較(±s) ng/L

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組血清CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6表達(dá)水平比較(見(jiàn)表5)

表5 兩組血清CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6表達(dá)水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

三叉神經(jīng)痛是臨床發(fā)病率較高的神經(jīng)病理性疼痛疾病之一，臨床表現(xiàn)為三叉神經(jīng)分布區(qū)域單側(cè)撕裂性或電擊性疼痛，常影響生活質(zhì)量。目前三叉神經(jīng)痛的病理研究有多種學(xué)說(shuō)，中樞病因?qū)W說(shuō)認(rèn)為三叉神經(jīng)痛為癲癇樣神經(jīng)痛，其中膠質(zhì)細(xì)胞可作為疼痛刺激調(diào)節(jié)關(guān)鍵，周圍神經(jīng)病因?qū)W說(shuō)認(rèn)為三叉神經(jīng)痛是三叉神經(jīng)受壓及小腦上動(dòng)脈及橋腦扭曲變性所致[6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，病理生化因素是導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛發(fā)生的重要因素，其中重要的因素為降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、SP、β-內(nèi)啡肽和5-HT等，CGRP是一種降鈣素基因表達(dá)的生物活性多肽，主要在三叉神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)中合成，以快速軸漿運(yùn)輸形式運(yùn)送到中樞端和周圍神經(jīng)末梢[7]，CRGP是一種傷害性的刺激遞質(zhì)。Fischer等[8]發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷組織CRGP表達(dá)顯著上調(diào)；Xu等[9]發(fā)現(xiàn)小鼠三叉神經(jīng)眼眶下神經(jīng)結(jié)扎大鼠CRGP三叉神經(jīng)節(jié)表達(dá)顯著上調(diào)，CRGP與疼痛傳遞有關(guān)，參與環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)途徑的疼痛發(fā)生。SP是廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性遞質(zhì)之一，主要參與痛覺(jué)與傷害性信息。有研究發(fā)現(xiàn)，脊髓SP表達(dá)增高引起大鼠痛覺(jué)增強(qiáng)及敏感化，結(jié)扎大鼠面部三叉神經(jīng)分支導(dǎo)致SP表達(dá)上調(diào)，且這種上調(diào)趨勢(shì)與疼痛程度密切相關(guān)，可見(jiàn)SP參與三叉神經(jīng)痛發(fā)生[10]。β-內(nèi)啡肽是一種產(chǎn)生阿片樣作用的內(nèi)源性多肽，疼痛發(fā)生時(shí)由垂體釋放β-內(nèi)啡肽，抑制G蛋白活化，進(jìn)一步降低cAMP-PKA的信號(hào)傳導(dǎo)，β-內(nèi)啡肽可抑制SP釋放[11]。5-HT是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與人體較多生理活動(dòng)和行為控制，中樞5-HT可激活神經(jīng)元，調(diào)節(jié)背根神經(jīng)元γ-氨基丁酸(GABA)活性和痛覺(jué)傳導(dǎo)等[12]。炎癥因子釋放在三叉神經(jīng)痛中具有重要作用，CRP作為炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，在炎癥急性期有重要指導(dǎo)作用，IL-1β和IL-6、TNF-α作為多功能炎癥因子，IL-1β主要激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，介導(dǎo)痛覺(jué)傳遞和敏感，IL-6作為白細(xì)胞趨化因子介導(dǎo)多種細(xì)胞促炎作用和誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白生成，TNF-α可誘發(fā)神經(jīng)性疼痛和促炎細(xì)胞活化等。

三叉神經(jīng)痛治療的常用藥物為卡馬西平和奧卡西平[13]，輔助類藥物有托吡酯、拉莫三嗪等。由于卡馬西平受藥物濃度局限性，常伴有不良反應(yīng)發(fā)生，臨床個(gè)體使用差異大，因此奧卡西平為治療首選藥物之一，但單一用藥療效不佳。巴氯芬是一種GABA受體激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性，抑制炎癥因子分泌，抑制SP、GABA、谷氨酸等釋放，主要作用與鎮(zhèn)痛均有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合小劑量巴氯芬后，病人三叉神經(jīng)痛臨床療效優(yōu)于單一奧卡西平治療，且疼痛評(píng)分和日常生活能力均得到較大改善。奧卡西平可降低SP、炎癥因子表達(dá)，但聯(lián)合小劑量巴氯芬后，相關(guān)細(xì)胞因子和炎癥因子改善程度更顯著，可能通過(guò)降低炎癥因子表達(dá)起到緩解三叉神經(jīng)痛的治療目的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)奧卡西平聯(lián)合小劑量巴氯芬治療三叉神經(jīng)痛有較好的臨床效果，其機(jī)制可能與SP和5-HT表達(dá)下調(diào)、β-內(nèi)啡肽表達(dá)上調(diào)及抑制炎癥因子分泌有關(guān)，但臨床確切療效仍需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。