心寶丸的主要成分是洋金花、鹿茸、人參、附子、肉桂、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等中藥材經(jīng)提煉制丸而成[1]，具有溫補(bǔ)心腎、益氣助陽、活血通脈功效。組方中洋金花、蟾酥為二類毒性藥材，且蟾酥可拮抗洋金花毒副反應(yīng)，對緩慢性心律失常、慢性心功能不全、缺血性心臟病和心絞痛等有良好的臨床療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，心寶丸具有改善微循環(huán)，解除血管痙攣，舒張血管，降低血液黏度、正性肌力，興奮竇房結(jié)及抑制異位興奮點(diǎn)等作用[2]。本研究系統(tǒng)評價心寶丸治療緩慢性心律失常的療效，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[3]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對照試驗(RCT)；研究對象：診斷標(biāo)準(zhǔn)為病人有效心率<50次/min的各類心律失常，通過心電圖診斷為竇性心動過緩、逸搏或逸搏心律、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室交界性心律、心室自主心律、傳導(dǎo)阻滯等[4]；干預(yù)和對照措施：對照組采用常規(guī)抗血小板、調(diào)脂、改善循環(huán)及營養(yǎng)心肌等治療；心寶丸組在對照組基礎(chǔ)上僅加用心寶丸。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重肝、腎功能不全病人；動物實驗研究、病例和綜述等；實驗設(shè)計不符合RCT規(guī)范、統(tǒng)計方法不合理；數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失或重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻(xiàn)篩選 由兩名獨(dú)立研究者分別按照上述標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)篇名、摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，并通過閱讀全文對獲得文獻(xiàn)進(jìn)一步評價，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。出現(xiàn)雙方意見不統(tǒng)一時經(jīng)第三方討論并協(xié)商，達(dá)成一致的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)納入研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用改良Jadad量表[5]評價文獻(xiàn)偏倚情況，量表評分提示研究質(zhì)量和可靠度，計分0～7分，0分排除，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 資料提取 由兩名獨(dú)立研究者提取所需資料，并交叉核對，描述不明確或缺失數(shù)據(jù)，與原作者聯(lián)系后予以補(bǔ)充，數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重文獻(xiàn)予以排除。

1.5 評價指標(biāo)

1.5.1 計數(shù)資料 臨床療效、心電圖療效。

1.5.2 計量資料 靜息時心率(heart rate，HR)、24 h平均心率。

1.6 檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library等。檢索時間從建庫至2018年1月14日。文獻(xiàn)發(fā)表類型與語種不限。中文檢索詞：心寶丸、緩慢性心律失常、緩慢型心律失常、竇性心動過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、逸搏、傳導(dǎo)阻滯等。英文檢索詞：Xinbao Pill,bradyarrhythmia,bradycardia etc。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 運(yùn)用RevMan 5.3分析軟件進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行χ2檢驗評估合并效應(yīng)量之間異質(zhì)性，若I2<50%，P≥0.1認(rèn)為各研究間異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%，P<0.1認(rèn)為各研究間有顯著異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)作為合并效應(yīng)量，固定效應(yīng)模型選用M-H(Mantel-Haenszel)法，隨機(jī)效應(yīng)模型選用D-L法；連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(weighted mean difference，WMD)作為合并效應(yīng)量，均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，發(fā)表偏倚風(fēng)險以漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)檢索情況 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)46篇，通過篇名和摘要近似篩選，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)4篇；對余下42篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀發(fā)現(xiàn)文章內(nèi)容不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)4篇、非RCT文獻(xiàn)8篇、未描述試驗納入和排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)1篇、實驗對象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇、1篇僅有摘要；最終排除文獻(xiàn)25篇，納入文獻(xiàn)21篇，納入臨床研究語言均為中文。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 本研究根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)具體內(nèi)容，最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量為21篇。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

(續(xù)表1)

納入研究 樣本量(例) 心寶丸組對照組 干預(yù)措施 心寶丸組對照組療程結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)張貴生等[12]20123231心寶丸+環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療環(huán)磷腺苷葡胺+常規(guī)治療28 d臨床療效、心電圖療效、Holter無于青[13]20136060心寶丸+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療3個月臨床療效、Holter7例出現(xiàn)惡心、食欲下降、頭暈等劉炎等[14]20144343心寶丸+常規(guī)治療常規(guī)治療4周臨床療效、心率無朱琳[15]20144847心寶丸+常規(guī)治療常規(guī)治療15 d臨床療效、Holter、心率、血壓無朱宏濤等[16]20145050心寶丸+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療3個月臨床療效、Holter5例出現(xiàn)頭暈、惡心及食欲下降等冷雪峰[17]20155050心寶丸+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療3個月臨床療效7例出現(xiàn)惡心、頭暈等夏秀等[18]20152020心寶丸+常規(guī)治療常規(guī)治療12周臨床療效、Holter療效、心率變異性10例出現(xiàn)輕微胃部不適,4例出現(xiàn)口干魏東風(fēng)等[19]20154040心寶丸+常規(guī)治療常規(guī)治療12周臨床療效、Holter療效10例出現(xiàn)輕微胃部不適,4例出現(xiàn)口干羅云華[20]20157070心寶丸+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療2周臨床療效、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮無杜艷麗[21]20154242心寶丸+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療10周臨床療效無高冶等[22]20163030心寶丸+常規(guī)治療常規(guī)治療2個月臨床療效、左室射血分?jǐn)?shù)無張瑩瑩[23]20165050心寶丸+曲美他嗪+常規(guī)治療曲美他嗪+常規(guī)治療12周臨床療效、Holter無李得清[24]20164141心寶丸+曲美他嗪+常規(guī)治療曲美他嗪+常規(guī)治療臨床療效、心率無楊周靜[25]20173232心寶丸+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療12周臨床療效2例過敏,1例惡心嘔吐朱立東[26]20173535心寶丸+阿托品+常規(guī)治療阿托品+常規(guī)治療2個月臨床療效、心率5例頭暈、惡心,2例食欲下降

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 全部納入文獻(xiàn)均為中文，研究實施地均在中國。隨機(jī)方案選擇中僅有2篇提及使用隨機(jī)數(shù)字表法，21篇均未描述隨機(jī)隱藏，3篇文獻(xiàn)描述盲法，其余文獻(xiàn)均未提及盲法，1篇文獻(xiàn)提及撤出與退出情況。以改良Jadad量表進(jìn)行評估，最終得出高質(zhì)量文獻(xiàn)5篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)16篇。詳見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 20篇納入文獻(xiàn)對臨床療效進(jìn)行描述，分析可見各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人臨床療效[RR=1.25，95%CI(1.14，1.37)，P<0.000 01]。若用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)作為合并效應(yīng)量重新進(jìn)行此項分析，發(fā)現(xiàn)20項研究無顯著異質(zhì)性(P=0.14，I2=26%)。敏感性分析剔除2項[18-19]研究對象為竇性心動過緩研究，余下18項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.13，I2=28%)，由此可見這2項研究結(jié)果為該分析的敏感因素。排除2項研究后，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明心寶丸可明顯提高非單純竇性緩慢性心律失常病人的臨床療效[RR=1.23，95%CI(1.17，1.29)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 心寶丸對緩慢性心律失常臨床療效的影響

2.4.2 心電圖療效 3項研究報道對心電圖療效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3項研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.10，I2=56%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人的心電圖療效[RR=1.33，95%CI(1.10，1.61)，P=0.003]。詳見圖3。

圖3 心寶丸對緩慢性心律失常心電圖療效的影響

2.4.3 靜息時心率 共納入3項研究，分析發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.000 9，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人靜息時心率[WMD=3.01，95%CI(0.08，5.94)，P=0.04]。詳見圖4。

圖4 心寶丸對緩慢性心律失常靜息時心率的影響

2.4.4 24 h平均心率 共納入7項研究，2項[18-19]研究未提供數(shù)值，僅描述療效，未納入分析。5項研究分析發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=82%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，表明心寶丸可明顯提高緩慢性心律失常病人24 h平均心率[WMD=6.23，95%CI(3.35，9.11)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 心寶丸對緩慢性心律失常24 h平均心率的影響

2.5 發(fā)表偏倚 通過漏斗圖分析心寶丸治療緩慢性心律失常的發(fā)表偏倚，選擇臨床療效指標(biāo)，結(jié)果顯示以垂線為中心，研究文獻(xiàn)集中于左右，散布于可信區(qū)間指示線附近，上密下疏，未見明顯分離現(xiàn)象，發(fā)表偏倚可能性小。詳見圖6。

圖6 心寶丸治療緩慢性心律失常臨床療效的漏斗圖

2.6 安全性評價 納入的21篇文獻(xiàn)未描述病人出現(xiàn)明顯肝、腎功能異常，9篇文獻(xiàn)描述服用藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其中6篇出現(xiàn)30例頭暈、惡心癥狀；1篇出現(xiàn)2例煩躁、體溫升高，3例尿潴留；2篇出現(xiàn)20例輕微胃部不適；1篇出現(xiàn)2例過敏，1例嘔吐癥狀；有3篇出現(xiàn)8例口干，對照組4例出現(xiàn)不能耐受后停藥；上述癥狀除4例外均可耐受。說明服用心寶丸病人可能產(chǎn)生頭暈、惡心、尿潴留、胃部不適等不良反應(yīng)，但大多數(shù)病人可耐受，無須停藥。

3 討 論

按照納入標(biāo)準(zhǔn)，高質(zhì)量RCT研究需遵循臨床試驗隨機(jī)化原則，包括恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)序列產(chǎn)生方式和隨機(jī)隱藏及選擇合適盲法，并對病例脫落和試驗過程出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄，進(jìn)而指導(dǎo)臨床實際應(yīng)用，同時為Meta分析提供可靠資料，獲得真實的理論結(jié)果。本研究納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，在描述隨機(jī)方式、隨機(jī)隱藏、盲法和脫落內(nèi)容上多有欠缺。

心寶丸主要成分是洋金花、鹿茸、人參、附子、肉桂、冰片、人工麝香、三七、蟾酥等中藥，具有溫補(bǔ)心腎、益氣助陽、活血通脈功效[27]。對心腎陽虛、心脈瘀阻引起的緩慢性心律失常、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、慢性心功能不全、心肌缺血、心絞痛等病癥有較好的臨床療效。心寶丸成分中洋金花是方中君藥，洋金花活性成分硫酸阿托品可解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，使心跳加快；氫溴酸東莨菪堿和莨菪堿能阻斷α1受體及m受體，增加細(xì)胞膜流動性，改善微循環(huán)，舒張血管壁，加速血液流動。洋金花具有拮抗兒茶酚胺作用，解除血管痙攣，舒張血管，降低后負(fù)荷，抑制異位起搏點(diǎn)。附子、人參皂苷、鹿茸具有提高正性肌力、興奮竇房結(jié)作用[1]。蟾酥具有強(qiáng)心、升壓作用，且可拮抗洋金花毒副反應(yīng)。

緩慢性心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)是心率<50次/min，因此24 h平均心率是觀察緩慢性心律失常病情程度的重要指標(biāo)。本次Meta分析結(jié)果可見，心寶丸可明顯改善緩慢性心律失常病人臨床療效、心電圖療效、24 h平均心率。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心寶丸治療緩慢性心律失?？傻玫斤@著療效，為臨床用藥提供循證依據(jù)。研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可能造成頭暈、惡心、煩躁、尿潴留、輕微胃部不適、過敏、嘔吐、口干等，但病人均可耐受。

竇性心動過緩是緩慢性心律失常的常見類型，因此以RR作為合并效應(yīng)量的分析過程研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。評價24 h平均心率，剔除研究療程偏短，心寶丸組服用心寶丸療程僅為15 d。這兩種研究數(shù)量較少，無法進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，加用心寶丸改善緩慢性心律失常的臨床療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。慢性心律不齊不同類型及2周左右的短期療效等資料不充足。本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，且對療效評定標(biāo)準(zhǔn)不同，存在一定的發(fā)表偏倚，對隨機(jī)化、盲法描述較少，影響Meta分析的循證依據(jù)。今后應(yīng)開展更多相關(guān)RCT研究，增加心寶丸治療緩慢性心律失常和心寶丸短期療效認(rèn)識，為臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。