于琦，王鋼樂

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院乳腺科，北京1000060

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術(shù)作為乳腺癌手術(shù)發(fā)展史上重要的進(jìn)展已成為臨床治療規(guī)范，SLNB陰性可避免行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND），不僅大大減輕了乳腺癌患者手術(shù)創(chuàng)傷，而且顯著改善了患者的生活質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上，美國外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤小組（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）于2010年公布了Z0011臨床試驗(yàn)結(jié)果：未行新輔助治療的臨床T1/T2期、前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陽性數(shù)目為1～2枚的患者，在接受保乳手術(shù)、術(shù)后全乳和淋巴引流區(qū)放療及全身輔助治療后，SLNB組與SLNB+ALND組患者在中位隨訪時(shí)間為6.3年內(nèi)的局部復(fù)發(fā)率和總生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但前者術(shù)后上肢水腫等并發(fā)癥發(fā)生率顯著下降[1-2]。因此美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南明確指出，符合Z0011條件的患者可免于行ALND[3]。但中國學(xué)者對(duì)Z0011研究結(jié)果的認(rèn)可度并不一致。本研究分析1～2枚SLN陽性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph node，NSLN）轉(zhuǎn)移與臨床特征的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院接受SLNB術(shù)，SLN陽性并進(jìn)一步接受ALND的女性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查證實(shí)為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；②臨床檢查腋窩淋巴結(jié)陰性；③術(shù)中及術(shù)后病理檢查證實(shí)SLN陽性數(shù)為1～2枚。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)Ⅳ期乳腺癌；②曾接受新輔助治療；③妊娠期及哺乳期女性。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入58例乳腺癌患者，年齡28～76歲，中位年齡為46歲。

1.2 SLNB術(shù)方法

SLNB術(shù)采用單染料示蹤法。將1%亞甲藍(lán)注射液以0.9%氯化鈉溶液1∶1稀釋至0.5%，術(shù)前15 min將2 ml的0.5%亞甲藍(lán)稀釋液注射至腫瘤上方皮下組織或乳頭乳暈區(qū)。術(shù)中所見腋窩區(qū)藍(lán)染淋巴結(jié)或藍(lán)染淋巴管進(jìn)入的淋巴結(jié)作為SLN送檢。若術(shù)中觸及其他腫大淋巴結(jié)，則一并切除送檢。本研究將SLN陽性定義為SLNB術(shù)中切取的任意1枚淋巴結(jié)陽性。若SLN陽性則進(jìn)一步行ALND，將術(shù)中獲取的腋窩淋巴結(jié)組織即NSLN用4%甲醛固定后送病理檢查。常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)4 μm切片，蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色后采用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察，由兩位病理科醫(yī)師讀片，并行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，將雌激素受體（estrogen receptor，ER）（+）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+）、Ki-67≥14%及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（++～+++）判定為陽性表達(dá)[4]。

1.3 數(shù)據(jù)收集

記錄并統(tǒng)計(jì)患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤最大徑、分子分型[5]、脈管瘤栓及ER、PR、HER2、Ki-67、SLN陽性數(shù)、SLN陽性/總SLN。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

58例1～2枚SLN陽性乳腺癌患者中，30例（51.7%）患者NSLN陰性，28例（48.3%）患者NSLN陽性。30例NSLN陰性患者中22例（73.3%）行保留乳房手術(shù)，8例（26.7%）行改良根治術(shù)；28例NSLN陽性患者中22例（78.6%）行保留乳房手術(shù)，6例（21.4%）行改良根治術(shù)。

SLN陽性/總SLN≥0.5的患者NSLN陽性率高于SLN陽性/總SLN＜0.5的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤最大徑、脈管瘤栓、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN陽性數(shù)的乳腺癌患者的NSLN陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 不同臨床特征的 1～ 2枚SLN陽性乳腺癌患者NSLN陽性情況的比較（ n=58）

3 討論

NCCN指南認(rèn)為SNL陰性乳腺癌患者可避免行ALND，但有報(bào)道提示40%～60%的SLN陽性患者NSLN為陰性，因此理論上ALND只使部分SLN陽性患者獲益[6]。本研究同樣提示1～2枚SLN陽性乳腺癌患者中51.7%（30/58）NSLN陰性。Z0011臨床研究表明，符合研究入組條件的患者可用放療代替ALND，這一結(jié)果改變了乳腺外科對(duì)于SL-NB的認(rèn)知和治療模式。此后，一些研究中心進(jìn)行的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)了此試驗(yàn)結(jié)果[7-9]。隨著2017年此結(jié)果寫入NCCN指南，Z0011研究結(jié)論在美國得到了普遍的認(rèn)可和實(shí)施，但中國學(xué)者對(duì)此仍存在爭(zhēng)議，半數(shù)以上專家仍對(duì)此持審慎態(tài)度[10-12]。因此本研究入組了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院近年來收治的1～2枚SLN陽性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病例，探討此類患者NSLN的陽性率及與之有關(guān)的臨床特征，進(jìn)一步為臨床實(shí)踐中是否行ALND提供參考。

本研究結(jié)果提示，SLN陽性/總SLN≥0.5的患者NSLN陽性率高于SLN陽性/總SLN＜0.5的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤最大徑、分子分型、脈管瘤栓、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN陽性數(shù)的乳腺癌患者的NSLN陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這與既往諸多國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道中所提及的SLN陽性比例為NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素相一致[6，13-15]，其中一項(xiàng)研究為匯總56項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果[6]。研究顯示，SLN陽性數(shù)為NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素[6,16]。本研究結(jié)果提示SLN陽性數(shù)為1枚時(shí)NSLN陽性率為47.7%（21/44），而SLN陽性數(shù)為2枚時(shí)NSLN陽性率為50.0%（7/14），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與SLN陽性數(shù)為2枚的病例樣本比例較低有關(guān)。

乳腺癌分子分型作為指導(dǎo)乳腺癌治療及預(yù)后的重要因素，在諸多報(bào)道中同樣是影響NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。一項(xiàng)納入1194例乳腺癌患者的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Luminal B型和HER2過表達(dá)型乳腺癌具有較高的NSLN轉(zhuǎn)移率及SLNB陽性率，因此報(bào)道建議對(duì)于此兩型乳腺癌，施行SLNB術(shù)以及進(jìn)行病理報(bào)告需要更加嚴(yán)謹(jǐn)[17]。此外國內(nèi)外有報(bào)道同樣提示Luminal B型[18]和HER2過表達(dá)型[19-20]的乳腺癌患者NSLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。而本研究中Luminal B型在總體樣本中占比較大，在NSLN陽性與陰性患者中分別占75.0%（21/28）、76.7%（23/30），而在NSLN陽性患者中HER2過表達(dá)型為0例，因此分子分型因素有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)。

有報(bào)道稱，腫瘤最大徑及脈管瘤栓是影響NSLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15,21]，但本研究提示脈管瘤栓陽性與陰性患者的NSLN陽性率分別為55.0%（11/20）和44.7%（17/38），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。作為腫瘤病理學(xué)的重要危險(xiǎn)因素，脈管瘤栓對(duì)于NSLN轉(zhuǎn)移的影響有待大樣本研究進(jìn)一步明確。而以腫瘤最大徑2 cm為界，≤2 cm及＞2 cm的乳腺癌患者NSLN陽性率分別為45.5%（15/33）及 52.0%（13/25），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與國內(nèi)外其他報(bào)道結(jié)果一致[22-23]。

多年來乳腺癌手術(shù)方式經(jīng)歷了從擴(kuò)大根治至保留乳房再至SLN陰性免于ALND的治療模式改變，乳腺癌根治術(shù)范圍逐漸變小，現(xiàn)在進(jìn)一步研究1～2枚SNL陽性的早期乳腺癌患者是否免除ALND。本研究結(jié)果提示，在1～2枚SNL陽性乳腺癌患者中，NSLN陽性率只與SLN陽性比例有關(guān)，而與其他臨床特征無關(guān)。這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，而且本研究使用亞甲藍(lán)作為單示蹤劑，可能增加了SNL的假陰性率，待以后擴(kuò)充樣本量、改進(jìn)示蹤方式后進(jìn)一步論證。