宋春青，盧桂龍，郝瑋，高正興，趙麗波，陸漢紅，宗嘉寶，韓磊

北京市大興區(qū)人民醫(yī)院/首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院腫瘤科，北京1026000

晚期肺癌發(fā)生進展的風險較高，短期內可合并明顯的多器官功能障礙。晚期肺癌患者的病死率和致殘率均較高，臨床緩解率較低[1]。目前，對于晚期肺癌的治療，臨床上主要采取放療和化療的方式，通過靜脈化療藥物治療能夠促進腫瘤細胞的凋亡，減輕腫瘤的高負荷，從而緩解患者的臨床癥狀。但是，采用常規(guī)靜脈化療方案進行治療后，晚期肺癌患者發(fā)生進展的風險仍較高，患者的預后情況仍較差[2]。免疫靶向治療通過靶向抑制相關信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞的持續(xù)增殖，在晚期肺癌的治療中發(fā)揮著重要的作用。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）能夠通過抑制酪氨酸激酶的活性，降低EGFR的上調程度，從而阻止腫瘤細胞的侵襲和轉移[3]。本研究探討了EGFR-TKI治療70例肺癌患者的臨床效果，旨在為臨床治療肺癌提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年5月北京市大興區(qū)人民醫(yī)院/首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標準：①年齡為55～80歲；②經(jīng)病理學檢查確診為肺癌；③合并其他呼吸系統(tǒng)疾病。排除標準：①臨床資料不完整；②合并嚴重的基礎疾病。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入70例肺癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組35例。對照組患者采用傳統(tǒng)的化療方案（紫杉醇+順鉑靜脈化療）進行治療，觀察組在此基礎上給予EGFR-TKI靶向治療。對照組中，男28例，女7例；年齡為55～79歲，平均年齡為（65.38±4.75）歲；TNM分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期12例，Ⅳ期13例。觀察組中，男30例，女5例；年齡為57～80歲，平均年齡為（65.41±5.28）歲；TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期13例，Ⅳ期10例。兩組患者的年齡、性別和腫瘤分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組：采用傳統(tǒng)的化療方案（紫杉醇+順鉑靜脈化療）進行治療。第1天，135～175 mg/m2紫杉醇加入到500 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，3 h內滴注完畢；第3天，75 mg/m2的順鉑注射液加入到100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，60 min滴注完畢。連續(xù)治療21天為1個周期，間隔7天后進入下一個周期，連續(xù)治療3個周期。觀察組：在紫杉醇+順鉑靜脈化療的同時，聯(lián)合口服埃克替尼，每次125 mg，每日3次，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組患者治療后的總緩解率、治療前后的腫瘤標志物水平、肺功能指標和不良反應發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標準[4]對患者的臨床療效進行評價：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失超過1個月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%及以上，維持時間超過1個月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮?。?0%，或增大＜25%，維持時間超過1個月；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。其中，總緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。參照相關參考文獻[5]對兩組患者的不良反應發(fā)生情況進行比較。

1.4 檢測方法

所有患者于入院后第2天及治療結束后48 h內常規(guī)采集肘部靜脈血4 ml，自然凝固后采集上層清亮液體，置于-20℃冰箱內保存待用。腫瘤標志物水平檢測：采用貝克曼庫爾特公司生產的DXI800自動化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，通過電化學發(fā)光法檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細胞角質蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平；其中，NSE＜16.3 ng/ml、CYFRA21-1＜3.3 ng/ml和 CA19-9＜40 U/ml為正常。以上實驗室指標檢測的質量控制符合國家標準。肺功能檢測：用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）是指深吸氣至肺總量后以最大力量、最快速度所能呼出的全部氣量。臨床上常用的指標是第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）；最大呼氣中期流量（maximal midexpiratory flow，MMEF）是由FVC曲線計算得到的用力呼出肺活量25%～75%的平均流量，能夠更好地反映小氣道的阻塞情況。FVC、FEV1、MMEF降低代表患者出現(xiàn)了阻塞性通氣障礙。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

對照組患者的總緩解率為57.14%（20/35），觀察組患者的總緩解率為68.57%（24/35），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 肺功能指標的比較

治療前后，兩組患者的FVC、FEV1、MMEF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表3）

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

對照組發(fā)生血細胞減少4例，惡心嘔吐3例，肝腎功能不全2例；觀察組發(fā)生血細胞減少2例，惡心嘔吐1例，肝腎功能不全1例。對照組患者不良反應的總發(fā)生率為25.71%（9/35），觀察組患者不良反應的總發(fā)生率為11.43%（4/35），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平的比較

表3 兩組患者治療前后的肺功能指標（±s）

表3 兩組患者治療前后的肺功能指標（±s）

指標FVC（L）FEV1（L）MMEF（L/s）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=35）2.86±0.35 2.88±0.82 2.49±0.55 2.52±0.44 2.67±0.39 2.69±0.51觀察組（n=35）2.84±0.41 2.85±0.36 2.51±0.62 2.54±0.61 2.65±0.62 2.68±0.46

3 討論

長期吸煙或者特殊的工作生活環(huán)境均會增加晚期肺癌的發(fā)病率，導致晚期肺癌患者的病情進展速度加快[4]。研究發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌患者的無進展生存時間短，采用不同的治療方法進行治療后，肺癌患者的總體生存情況仍然未見明顯改善[6-7]。對于中晚期惡性腫瘤患者，采用放化療等綜合治療的方式能夠使其獲益。多西他賽、紫杉醇、順鉑等化療藥物雖然能夠在短期內抑制晚期肺癌患者的病情進展，但對于患者遠期總體生存情況的改善并無明顯的影響，且患者的治療滿意度較低，療效的改善程度仍然較局限。

免疫治療能夠通過靶向抑制相關信號通路上EGFR的激活，抑制腫瘤細胞的轉錄、增殖或者異常分化，從而發(fā)揮輔助性治療的作用。EGFR-TKI的激活能夠通過提高腫瘤細胞的干細胞特性，促進腫瘤細胞的持續(xù)性自我增殖，增加腫瘤細胞的浸潤深度，進而參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展。而EGFRTKI能夠通過針對性阻斷EGFR，明顯抑制腫瘤細胞內EGFR信號通路的激活，降低絲裂原激活蛋白激酶的上調程度，從而抑制腫瘤細胞的增殖與轉移[8]。相關研究還認為，EGFR-TKI能夠下調腫瘤細胞內蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）或者核因子-κB（nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cell，NF-κB）的表達，避免相關通路激活導致的腫瘤細胞浸潤和轉移[9]。目前，臨床上部分研究者認為EGFR-TKI能夠提高晚期肺癌的治療效果[10-12]，但對EGFR-TKI治療后患者體內NSE、CA19-9、CYFRA21-1水平的分析不足。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的總緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮其原因可能與本研究納入的樣本量不足或者對患者的隨訪時間不足有關。相關研究發(fā)現(xiàn)，采用EGFR-TKI治療后，晚期肺癌患者的總有效率提高，且患者的生存時間延長[13-15]，然而，本研究未發(fā)現(xiàn)類似的結論，希望后續(xù)可以擴大樣本量進行進一步的研究。NSE、CYFRA21-1和CA19-9是肺癌相關的腫瘤標志物，能夠反映肺癌細胞的增殖和侵襲情況。本研究中，治療后，兩組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平均低于本組治療前，且觀察組患者的NSE、CYFRA21-1和CA19-9水平下降最明顯，提示EGFR-TKI可有效降低肺癌患者的CYFRA21-1和CA19-9水平，這主要是由于EGFR-TKI能夠降低腫瘤細胞DNA的復制速度，抑制腫瘤細胞持續(xù)性增殖導致的表面腫瘤相關抗原的釋放。但兩組患者治療后的肺功能指標無明顯差異，提示EGFRTKI并不能夠進一步改善肺癌患者的肺功能，但有研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI可以改善非小細胞肺癌患者的肺功能[16]，與本研究結果存在出入，考慮原因可能與不同研究中納入的肺癌患者的臨床特征（如病理類型和臨床分期等）不同有關。另外，本研究結果顯示，治療后，兩組患者的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示EGFR-TKI靶向治療與傳統(tǒng)治療方案的安全性無明顯差異。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療對晚期肺癌具有輔助治療的作用，能夠提高晚期肺癌患者的臨床療效，降低腫瘤標志物水平，安全性較高。但是，本研究納入的樣本量較少，今后仍需進一步擴大樣本量以探討EGFR-TKI靶向治療后肺癌患者的遠期生存情況，為晚期肺癌的臨床診治提供更加可靠的參考依據(jù)。