杜江蓉，劉恩強(qiáng)，謝秋菊，許美鳳，李路，向家玲，廖修用

重慶市黔江中心醫(yī)院腫瘤科，重慶4090000

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均較高[1]。食管癌早期通常無明顯的癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，且部分患者不愿意接受有創(chuàng)治療。研究表明，化療與放療相結(jié)合的綜合治療，可有效提高食管癌的臨床療效，緩解臨床癥狀，延長生存期，改善生活質(zhì)量[2-5]。卡培他濱是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，可以抑制細(xì)胞分裂并干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，常用于治療胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤[6-8]。本研究探討卡培他濱輔助化療聯(lián)合紫杉醇+順鉑（TP方案）同步放化療治療對中晚期食管癌患者免疫功能及炎性因子的影響，旨在為食管癌的治療提供更多的科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2017年2月重慶市黔江中心醫(yī)院收治的中晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查確診為食管癌，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分，且無法手術(shù)或不愿接受手術(shù)治療的患者；③既往未接受過食管癌放化療治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對紫杉醇、順鉑或卡培他濱過敏的患者；②合并自身免疫性疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入160例中晚期食管癌患者，依據(jù)治療方案的不同將其分為對照組（n=76）和觀察組（n=84）。對照組患者接受TP方案同步放化療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱輔助化療。對照組中，男40例，女36例；年齡32～68歲，平均年齡為（49.6±8.2）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌72例，非鱗狀細(xì)胞癌4例；依據(jù)《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)（草案）》[9]進(jìn)行臨床分期：Ⅱ期41例，Ⅲ期35例。觀察組中，男50例，女34例；年齡34～70歲，平均年齡為（50.8±7.9）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌80例，非鱗狀細(xì)胞癌4例；臨床分期：Ⅱ期48例，Ⅲ期36例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受了放射治療。根據(jù)胃鏡檢查、鋇餐造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）等檢查確定腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）、臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）和計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。GTV包括腫瘤組織和縱隔內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；CTV：沿GTV上下縱軸方向外擴(kuò)3.0 cm，左右、前后外擴(kuò)0.5 cm，依據(jù)解剖屏障適當(dāng)調(diào)整邊界，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)沿上下縱軸方向外擴(kuò)1.0 cm；PTV：根據(jù)實(shí)際情況將CTV均勻外放0.5 cm，同時(shí)勾畫危及器官及正常組織?；颊邿崴荏w膜固定，CT掃描模擬定位，采用6MV-X線直線加速器，3 mm層厚掃描病變區(qū)域及淋巴引流區(qū)域，包括5～9個(gè)照射野。PTV照射總劑量（total dose，DT）為56～64 Gy，每次2 Gy，每天1次，每周5次，中位劑量60 Gy，通過劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）優(yōu)化及評估放療方案，要求至少95%體積的PTV包括在處方等劑量曲線中，危及器官限定在可耐受范圍內(nèi)。95%GTV照射劑量為60～64 Gy，30～32次，95%PTV照射劑量為56～60 Gy，30～32次，PTV內(nèi)部劑量差異為±5%，且沒有超過110%的處方劑量，接受20 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比（V20）為（20.5±10.4）%，脊髓最大劑量（Dmax）為（35.4±5.3）Gy，心包Dmax為（20.7±10.3）Gy。對照組患者于放療第1天同步給予了紫杉醇+順鉑（TP方案）化療，第1天：175 mg/m2紫杉醇靜脈滴注3 h；第2天：75 mg/m2順鉑靜脈滴注3 h，適量水化利尿，21天為1個(gè)療程，放療期間共接受了2個(gè)療程的化療。觀察組患者在對照組患者TP方案同步放化療的基礎(chǔ)上，于放療結(jié)束后給予1250 mg/m2卡培他濱，口服，每天2次，21天為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。兩組患者均給予對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療結(jié)束6個(gè)月后，采集了兩組患者的空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測了兩組患者的血清免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者血清炎性因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后免疫球蛋白水平的比較

治療前，兩組患者血清IgA、IgG和IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者IgA、IgG和IgM水平均明顯高于本組治療前和對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但對照組患者IgA、IgG和IgM水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清免疫球蛋白水平的比較

2.2 治療前后炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較

3 討論

食管癌是發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤，屬于退行性疾病，發(fā)生率逐年上升，且呈年輕化趨勢。研究顯示，早期食管癌放射治療的近期療效較好[11]。而對于中晚期食管癌患者，可采用手術(shù)治療、調(diào)強(qiáng)放療、化療或藥物輔助放療的綜合治療方案，以延長患者生存期[12-14]。TP方案可用于多種惡性腫瘤的化療。紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的二萜類生物堿化合物，是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的天然抗腫瘤藥物之一。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，可通過交叉聯(lián)結(jié)破壞腫瘤細(xì)胞的DNA功能，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用?？ㄅ嗨麨I是一種對腫瘤細(xì)胞具有選擇活性的口服細(xì)胞毒類制劑，可有效阻斷腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。研究顯示，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞對化療藥物的敏感性明顯高于腫瘤細(xì)胞，且其增殖、分化速度明顯高于正常細(xì)胞，因此，遠(yuǎn)低于有效濃度的化療藥物亦能有效抑制或殺滅處于活化狀態(tài)的腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，持續(xù)低劑量的卡培他濱亦能持續(xù)有效地作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤新生血管生成，達(dá)到“餓死”腫瘤的目的[15]。

TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子可參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，激活中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并增加其通透性。免疫球蛋白屬于免疫活性分子，與免疫組織、器官和細(xì)胞共同組成機(jī)體的免疫系統(tǒng)。研究表明，惡性腫瘤患者血清中免疫球蛋白水平的異常變化，可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂[16-18]。研究表明，血清免疫球蛋白水平升高的食管癌患者的預(yù)后較好[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組患者；此外，觀察組患者IgA、IgG和IgM水平均明顯高于本組治療前和對照組患者。表明TP方案同步放化療，聯(lián)合或不聯(lián)合卡培他濱輔助化療均可以降低食管癌患者血清炎性因子水平，緩解機(jī)體的炎性狀態(tài)；但聯(lián)合卡培他濱輔助化療對炎性因子水平的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)，同時(shí)還可提高患者血清中免疫球蛋白水平?？ㄅ嗨麨I是一種新型氟尿嘧啶核苷類似物，具有易吸收、生物利用度高、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱可以降低多種惡性腫瘤患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，降低血管通透性，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，具有保護(hù)單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞免疫功能的作用[22]。因此，卡培他濱維持治療可恢復(fù)患者血清IgA、IgG、IgM水平，可能與卡培他濱抑制血清VEGF生成和腫瘤細(xì)胞生長，緩解機(jī)體免疫抑制作用有關(guān)。

綜上所述，卡培他濱輔助化療聯(lián)合TP方案同步放化療治療食管癌，可有效恢復(fù)患者免疫功能，改善機(jī)體炎性狀態(tài)，提高臨床療效。