杜江蓉,劉恩強(qiáng),謝秋菊,許美鳳,李路,向家玲,廖修用
重慶市黔江中心醫(yī)院腫瘤科,重慶4090000
食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一,發(fā)病率和病死率均較高[1]。食管癌早期通常無明顯的癥狀,多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期,失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī),且部分患者不愿意接受有創(chuàng)治療。研究表明,化療與放療相結(jié)合的綜合治療,可有效提高食管癌的臨床療效,緩解臨床癥狀,延長生存期,改善生活質(zhì)量[2-5]。卡培他濱是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物,可以抑制細(xì)胞分裂并干擾RNA和蛋白質(zhì)合成,常用于治療胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤[6-8]。本研究探討卡培他濱輔助化療聯(lián)合紫杉醇+順鉑(TP方案)同步放化療治療對中晚期食管癌患者免疫功能及炎性因子的影響,旨在為食管癌的治療提供更多的科學(xué)依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。
選取2014年2月至2017年2月重慶市黔江中心醫(yī)院收治的中晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理學(xué)檢查確診為食管癌,臨床分期為Ⅱ~Ⅲ期;②卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評分>60分,且無法手術(shù)或不愿接受手術(shù)治療的患者;③既往未接受過食管癌放化療治療;④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①對紫杉醇、順鉑或卡培他濱過敏的患者;②合并自身免疫性疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入160例中晚期食管癌患者,依據(jù)治療方案的不同將其分為對照組(n=76)和觀察組(n=84)。對照組患者接受TP方案同步放化療,觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱輔助化療。對照組中,男40例,女36例;年齡32~68歲,平均年齡為(49.6±8.2)歲;病理類型:鱗狀細(xì)胞癌72例,非鱗狀細(xì)胞癌4例;依據(jù)《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[9]進(jìn)行臨床分期:Ⅱ期41例,Ⅲ期35例。觀察組中,男50例,女34例;年齡34~70歲,平均年齡為(50.8±7.9)歲;病理類型:鱗狀細(xì)胞癌80例,非鱗狀細(xì)胞癌4例;臨床分期:Ⅱ期48例,Ⅲ期36例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
兩組患者均接受了放射治療。根據(jù)胃鏡檢查、鋇餐造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)等檢查確定腫瘤靶區(qū)(gross target volume,GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)和計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)。GTV包括腫瘤組織和縱隔內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié);CTV:沿GTV上下縱軸方向外擴(kuò)3.0 cm,左右、前后外擴(kuò)0.5 cm,依據(jù)解剖屏障適當(dāng)調(diào)整邊界,轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)沿上下縱軸方向外擴(kuò)1.0 cm;PTV:根據(jù)實(shí)際情況將CTV均勻外放0.5 cm,同時(shí)勾畫危及器官及正常組織?;颊邿崴荏w膜固定,CT掃描模擬定位,采用6MV-X線直線加速器,3 mm層厚掃描病變區(qū)域及淋巴引流區(qū)域,包括5~9個(gè)照射野。PTV照射總劑量(total dose,DT)為56~64 Gy,每次2 Gy,每天1次,每周5次,中位劑量60 Gy,通過劑量體積直方圖(dose-volume histogram,DVH)優(yōu)化及評估放療方案,要求至少95%體積的PTV包括在處方等劑量曲線中,危及器官限定在可耐受范圍內(nèi)。95%GTV照射劑量為60~64 Gy,30~32次,95%PTV照射劑量為56~60 Gy,30~32次,PTV內(nèi)部劑量差異為±5%,且沒有超過110%的處方劑量,接受20 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V20)為(20.5±10.4)%,脊髓最大劑量(Dmax)為(35.4±5.3)Gy,心包Dmax為(20.7±10.3)Gy。對照組患者于放療第1天同步給予了紫杉醇+順鉑(TP方案)化療,第1天:175 mg/m2紫杉醇靜脈滴注3 h;第2天:75 mg/m2順鉑靜脈滴注3 h,適量水化利尿,21天為1個(gè)療程,放療期間共接受了2個(gè)療程的化療。觀察組患者在對照組患者TP方案同步放化療的基礎(chǔ)上,于放療結(jié)束后給予1250 mg/m2卡培他濱,口服,每天2次,21天為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程。兩組患者均給予對癥支持治療。
分別于治療前及治療結(jié)束6個(gè)月后,采集了兩組患者的空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測了兩組患者的血清免疫球蛋白水平,包括免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)和免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測兩組患者血清炎性因子水平,包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)。
采用SPSS 17.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
治療前,兩組患者血清IgA、IgG和IgM水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,觀察組患者IgA、IgG和IgM水平均明顯高于本組治療前和對照組患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);但對照組患者IgA、IgG和IgM水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)
表1 治療前后兩組患者血清免疫球蛋白水平的比較
治療前,兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于本組治療前,且觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(表2)
表2 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較
食管癌是發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤,屬于退行性疾病,發(fā)生率逐年上升,且呈年輕化趨勢。研究顯示,早期食管癌放射治療的近期療效較好[11]。而對于中晚期食管癌患者,可采用手術(shù)治療、調(diào)強(qiáng)放療、化療或藥物輔助放療的綜合治療方案,以延長患者生存期[12-14]。TP方案可用于多種惡性腫瘤的化療。紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的二萜類生物堿化合物,是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的天然抗腫瘤藥物之一。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物,可通過交叉聯(lián)結(jié)破壞腫瘤細(xì)胞的DNA功能,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用??ㄅ嗨麨I是一種對腫瘤細(xì)胞具有選擇活性的口服細(xì)胞毒類制劑,可有效阻斷腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成,從而有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。研究顯示,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞對化療藥物的敏感性明顯高于腫瘤細(xì)胞,且其增殖、分化速度明顯高于正常細(xì)胞,因此,遠(yuǎn)低于有效濃度的化療藥物亦能有效抑制或殺滅處于活化狀態(tài)的腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,持續(xù)低劑量的卡培他濱亦能持續(xù)有效地作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤新生血管生成,達(dá)到“餓死”腫瘤的目的[15]。
TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子可參與機(jī)體的炎性反應(yīng),激活中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞,殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并增加其通透性。免疫球蛋白屬于免疫活性分子,與免疫組織、器官和細(xì)胞共同組成機(jī)體的免疫系統(tǒng)。研究表明,惡性腫瘤患者血清中免疫球蛋白水平的異常變化,可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂[16-18]。研究表明,血清免疫球蛋白水平升高的食管癌患者的預(yù)后較好[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于本組治療前,且觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組患者;此外,觀察組患者IgA、IgG和IgM水平均明顯高于本組治療前和對照組患者。表明TP方案同步放化療,聯(lián)合或不聯(lián)合卡培他濱輔助化療均可以降低食管癌患者血清炎性因子水平,緩解機(jī)體的炎性狀態(tài);但聯(lián)合卡培他濱輔助化療對炎性因子水平的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng),同時(shí)還可提高患者血清中免疫球蛋白水平??ㄅ嗨麨I是一種新型氟尿嘧啶核苷類似物,具有易吸收、生物利用度高、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[20-21]。研究發(fā)現(xiàn),卡培他濱可以降低多種惡性腫瘤患者血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平,降低血管通透性,抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲,具有保護(hù)單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞免疫功能的作用[22]。因此,卡培他濱維持治療可恢復(fù)患者血清IgA、IgG、IgM水平,可能與卡培他濱抑制血清VEGF生成和腫瘤細(xì)胞生長,緩解機(jī)體免疫抑制作用有關(guān)。
綜上所述,卡培他濱輔助化療聯(lián)合TP方案同步放化療治療食管癌,可有效恢復(fù)患者免疫功能,改善機(jī)體炎性狀態(tài),提高臨床療效。