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        β-catenin及EZH 2陽(yáng)性表達(dá)在原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌中的診斷價(jià)值△

        2019-06-11 06:22:58曾東馮艷玲鄭葉楊月香石雨涵
        癌癥進(jìn)展 2019年10期
        關(guān)鍵詞:預(yù)測(cè)值原發(fā)性例數(shù)

        曾東,馮艷玲,鄭葉,楊月香,石雨涵

        上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心病理科,上海2015080

        原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種高病死率的疾病,是較為常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤之一,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。但HCC在發(fā)病早期不易確診,且多被患者忽視,因此有效的早期篩查是降低HCC致死風(fēng)險(xiǎn)的主要手段[2]。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步,血液相關(guān)因子診斷受到重視。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是診斷原發(fā)性HCC的特異性腫瘤標(biāo)志物,但部分肝硬化患者的AFP表達(dá)水平也會(huì)出現(xiàn)異常增高,同時(shí)20%的晚期肝癌患者直至病死前,AFP的表達(dá)仍處于較低水平[3]。β-聯(lián)蛋白(β-catenin)、zeste 2多梳抑制復(fù)合物2亞基增強(qiáng)子(enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit,EZH2)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)均為肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子,在肝癌的診療中扮演重要角色,因此為了選擇能夠輔助AFP確診HCC的血液相關(guān)因子,本研究采用β-catenin與EZH2聯(lián)合診斷后再聯(lián)合AFP的診斷方案,取得了較佳的診斷效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 研究對(duì)象

        選取2018年1月至2019年1月于上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心接受檢查的疑似HCC的患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均具有肝炎病史,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,無(wú)其他合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn):伴嚴(yán)重黃疸、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;凝血功能障礙;伴嚴(yán)重感染。92例患者中,經(jīng)穿刺病理檢查確診HCC 50例,肝硬化23例,肝血管瘤19例。50例HCC患者中,男性31例,女性19例;年齡46~68歲,平均(54.5±5.3)歲;TNM分期[4]:Ⅰ期18例,Ⅱ期32例。42例非HCC患者中,男性25例,女性17例;年齡44~69歲,平均(53.8±6.0)歲。兩組患者性別、年齡比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審查,所有患者均簽署知情同意書(shū)。

        1.2 檢測(cè)方法

        所有HCC患者于入院時(shí)采集清晨空腹靜脈血2 ml并儲(chǔ)存至-80℃冰箱,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒(購(gòu)自美國(guó)Sigma公司)檢測(cè)β-catenin和EZH2的濃度,采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)AFP的表達(dá)情況,AFP>25ng/ml定義為陽(yáng)性。50例HCC患者均于術(shù)后取腫瘤組織和相應(yīng)癌旁組織(距腫瘤邊緣1 cm),23例肝硬化患者采用手術(shù)穿刺方法取肝硬化組織,19例肝血管瘤患者采用穿刺方法取正常肝組織。所有組織石蠟包埋后,采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定β-catenin、EZH2和STAT3的陽(yáng)性表達(dá)情況[5]。

        1.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果判定

        每例標(biāo)本隨機(jī)選擇10個(gè)高倍視野(×400),分別計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞,判斷β-catenin、EZH2和STAT3蛋白在各組織中的陽(yáng)性表達(dá)情況。陽(yáng)性表達(dá)指數(shù)為陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比評(píng)分及細(xì)胞質(zhì)染色強(qiáng)度評(píng)分相加。陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比評(píng)分:無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分,≤25%為1分,26%~50%為2分,>50%為3分。細(xì)胞質(zhì)染色強(qiáng)度評(píng)分:無(wú)色為0分,淺黃色為1分,深黃色為2分,棕黃色為3分。陽(yáng)性表達(dá)指數(shù)>3分為陽(yáng)性,≤3分為陰性。

        1.4 觀察指標(biāo)

        以穿刺病理檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”,分析各指標(biāo)診斷HCC的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和Kappa值。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性+假陰性)例數(shù)×100%,特異度=真陰性例數(shù)/(真陰性+假陽(yáng)性)例數(shù)×100%,準(zhǔn)確度=(真陰性+真陽(yáng)性)例數(shù)/(真陽(yáng)性+真陰性+假陽(yáng)性+假陰性)例數(shù)×100%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性+假陽(yáng)性)例數(shù)×100%,陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/(真陰性+假陰性)例數(shù)×100%。本研究采用βcatenin和EZH2聯(lián)合診斷,兩種診斷指標(biāo)均為陽(yáng)性則判為陽(yáng)性,否則為陰性;β-catenin和EZH2聯(lián)合診斷后的結(jié)果再與AFP聯(lián)合診斷,前者結(jié)果與AFP中有一個(gè)為陽(yáng)性即可判為陽(yáng)性,否則為陰性。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 β-catenin、EZH 2、AFP對(duì)HCC的診斷價(jià)值

        β-catenin單獨(dú)診斷HCC的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、Kappa值分別為67.4%、78.0%、54.8%、67.2%、67.6%、0.33,EZH2單獨(dú)診斷HCC的上述指標(biāo)分別為66.3%、70.0%、61.9%、68.6%、63.4%、0.32;二者與AFP聯(lián)合診斷HCC的上述指標(biāo)分別為89.1%、90.0%、88.1%、90.0%、88.1%、0.78。(表1)

        表1 β-catenin、EZH 2單獨(dú)及聯(lián)合AFP診斷HCC與病理診斷結(jié)果的對(duì)照

        2.2 不同組織中 β-catenin及EZH 2陽(yáng)性表達(dá)情況的比較

        HCC組織中β-catenin和EZH2陽(yáng)性表達(dá)率均高于正常組織、肝硬化組織和癌旁組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);肝硬化組織中β-catenin和EZH2陽(yáng)性表達(dá)率均高于正常組織和癌旁組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

        表2 不同組織中 β-catenin及EZH 2陽(yáng)性表達(dá)情況的比較[ n(%)]

        2.3 血漿與HCC組織中 β-catenin及EZH 2表達(dá)的相關(guān)性

        HCC組織中β-catenin陽(yáng)性表達(dá)及陰性表達(dá)患者的血漿β-catenin表達(dá)水平分別為(315.0±27.8)、(96.2±11.2)ng/L,HCC組織中EZH2陽(yáng)性表達(dá)及陰性表達(dá)患者的血漿EZH2表達(dá)水平分別為(632.5±99.5)、(169.3±22.9)ng/L。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知,血漿中β-catenin及EZH2的表達(dá)情況與HCC組織中陽(yáng)性表達(dá)情況均呈正相關(guān)(r=0.638、0.920,P<0.05)。2.4 HCC組織中STAT 3與 β-catenin及EZH 2表達(dá)的相關(guān)性

        經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可知,HCC組織中STAT3的表達(dá)與β-catenin及EZH2的表達(dá)均呈正相關(guān)(r=0.652、0.423,P<0.05)。(表3)

        表3 HCC組織中STAT 3、 β-catenin及EZH 2的表達(dá)情況

        3 討論

        β-catenin在人類的胚胎發(fā)育和腫瘤形成中具有重要的作用[6]。當(dāng)細(xì)胞接受外界條件刺激時(shí),β-連環(huán)蛋白 1(catenin beta 1,CTNNB1)基因表達(dá)上調(diào),使下游因子β-catenin表達(dá)升高,隨后β-catenin被絲氨酸磷酸化激活,提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和侵襲能力[7]。而EZH2是多梳抑制復(fù)合體2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的甲基化酶亞基,其過(guò)表達(dá)和突變均可以誘發(fā)、促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[8]。而上述兩種因子雖然在多種惡性腫瘤中高表達(dá),但二者是否能夠作為早期篩查指標(biāo),且組織和血漿中的表達(dá)關(guān)聯(lián)性研究鮮有報(bào)道。AFP是診斷HCC的常用指標(biāo),但仍有20%的HCC患者出現(xiàn)漏診[9]。因此,本研究將β-catenin與EZH2先聯(lián)合診斷后再與AFP聯(lián)合進(jìn)行HCC的診斷,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均在80%以上,且Kappa值>0.6,與二者單獨(dú)診斷相比,診斷價(jià)值高。HCC組織中β-catenin與EZH2的陽(yáng)性表達(dá)率均高于癌旁組織、肝硬化組織和正常肝組織,提示β-catenin和EZH2在原發(fā)性HCC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率較高,聯(lián)合診斷HCC具有一定輔助指導(dǎo)意義。但通常情況下,臨床實(shí)踐中會(huì)選擇更方便的診斷方式,而組織取材過(guò)于繁瑣且會(huì)對(duì)患者造成創(chuàng)傷,可接受度不高[10]。血液檢查是常用的檢查方式,因此本研究觀察了HCC患者組織和血液中β-catenin和EZH2表達(dá)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)二者在血漿和組織中的表達(dá)均呈正相關(guān),且相關(guān)性較強(qiáng),提示血液中β-catenin和EZH2的表達(dá)也可以作為HCC的輔助診斷手段。

        STAT3是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子家族的重要成員,在多種腫瘤細(xì)胞中被激活且過(guò)表達(dá)[11]。本研究中STAT3與β-catenin和EZH2表達(dá)均呈正相關(guān)。提示β-catenin和EZH2在HCC中高表達(dá)可能與STAT3有關(guān)。有研究顯示,STAT3可能旁作用于WNT經(jīng)典信號(hào)通路從而激活β-catenin的表達(dá)[12]。相似地EZH2能夠通過(guò)加強(qiáng)STAT3的磷酸化使其過(guò)表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[13]。還有研究顯示,EZH2能夠通過(guò)激活STAT3從而增強(qiáng)腎細(xì)胞癌的侵襲能力[14]。

        綜上所述,β-catenin和EZH2在原發(fā)性HCC組織中表達(dá)水平較高,可以作為原發(fā)性HCC的輔助診斷手段,能夠提高AFP診斷的準(zhǔn)確度,且STAT3可能參與了β-catenin和EZH2的高表達(dá)過(guò)程。

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