施曉琳 陳志敏

摘 要 肺炎支原體肺炎是兒童常見(jiàn)社區(qū)獲得性肺炎之一。近年來(lái)，由肺炎支原體肺炎引起的閉塞性細(xì)支氣管炎有增長(zhǎng)趨勢(shì)，給患兒及其家庭造成心理壓力及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其診斷有賴于臨床癥狀及體征、胸部CT和肺功能的綜合評(píng)估，其治療手段目前有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素等，但總體預(yù)后不良，如能在肺炎支原體急性感染期采取合理有效的手段減少后遺癥的發(fā)生，可極大地改善患兒的生活質(zhì)量、減輕家長(zhǎng)的心理負(fù)擔(dān)。

關(guān)鍵詞 肺炎支原體肺炎 后遺癥 閉塞性細(xì)支氣管炎

中圖分類(lèi)號(hào)：R562 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ?DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2019.04.020

Abstract Mycoplasma pneumoniae pneumonia is one of the common community acquired pneumonia in children. In recent years， bronchitis obiterans caused by mycoplasma pneumoniae pneumonia has an increasing trend， which causes psychological pressure and financial burden to children and their families. Its diagnose depends on the comprehensive evaluation of clinical symptoms and signs， chest CT and pulmonary function. Currently， its treatment methods are macrolides， glucocorticoids and so on. However， prognosis of this disease is unsatisfactory. If reasonable and effective measures can be taken to reduce the occurrence of sequelae during the acute infection period of Mycoplasma pneumoniae pneumonia， the quality of life of children can be greatly improved and the psychological burden of parents can be reduced.

Keywords Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia; sequelae; Bronchitis Obiterans

是我國(guó)兒童常見(jiàn)社區(qū)獲得性肺炎之一，多見(jiàn)于學(xué)齡期兒童，多數(shù)患兒預(yù)后良好，但小部分患兒遺留不同程度的肺結(jié)構(gòu)及肺功能的損害，[1]極大影響其生活質(zhì)量。本文以肺炎支原體肺炎的肺部后遺癥中最常見(jiàn)的閉塞性細(xì)支氣管炎為例，對(duì)其發(fā)病機(jī)制、與MP感染的相關(guān)性、診斷、治療手段以及如何在感染急性期降低后遺癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題進(jìn)行綜述，為減少后遺癥的發(fā)生提供理論依據(jù)。

1閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制

閉塞性細(xì)支氣管炎（Bronchitis Obiterans，BO）是一種累及小氣道，由炎癥及免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性氣流阻塞的臨床綜合征。[2]在兒童中，感染是導(dǎo)致BO的首位因素，并以下呼吸道感染為著。感染后導(dǎo)致的BO稱(chēng)為感染后BO（Post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO），[3]MP感染導(dǎo)致BO的發(fā)生率僅次于腺病毒及麻疹病毒。BO的概念來(lái)源于德國(guó)病理學(xué)家對(duì)呼吸衰竭患者的病理解剖結(jié)果，目前國(guó)際上公認(rèn)的PIBO通常是指縮窄性細(xì)支氣管炎。雖然距首例BO發(fā)現(xiàn)已有110多年，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確。主流觀點(diǎn)認(rèn)為：主要由病原體自身的炎性物質(zhì)和宿主固有性免疫應(yīng)答反應(yīng)損傷細(xì)支氣管結(jié)構(gòu)，繼而異常修復(fù)過(guò)程導(dǎo)致纖維組織增生引起管腔狹窄。[4]而MP感染的致病機(jī)理與之相符，MP通過(guò)黏附細(xì)胞器上的P1黏附素等黏附于呼吸道上皮細(xì)胞，進(jìn)而激活機(jī)體的免疫應(yīng)，誘導(dǎo)自身上皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥因子，同時(shí)分泌CARDS毒素。[5]Krishnan M等[6]研究發(fā)現(xiàn)CARDS毒素可引起靶向細(xì)胞非程序性死亡，同時(shí)宿主啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，中性粒細(xì)胞趨化至感染部位并活化，通過(guò)釋放多種酶引起過(guò)度炎癥反應(yīng)，對(duì)局部組織造成二次損害，進(jìn)而出現(xiàn)小氣道修復(fù)障礙，病灶組織灌注減少，最終導(dǎo)致BO的發(fā)生。

2臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前針對(duì)閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷，金標(biāo)準(zhǔn)是“肺活檢”，但因其創(chuàng)傷大、命中率低等缺點(diǎn)，臨床一般不使用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生更偏向于結(jié)合臨床癥狀、高分辨CT及肺功能的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)總結(jié)歸納如下：（1）既往曾有急性肺損傷，使用過(guò)輔助通氣手段支持，諸如吸氧、呼吸機(jī)、體外膜肺等。（2）臨床表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道癥狀，諸如呼吸困難，喘息氣促、日?；顒?dòng)不耐受，不能緩解達(dá)等6周以上;除外并發(fā)急性感染，一般無(wú)發(fā)熱。（3）輔助檢查：胸部HRCT常顯示斑片狀的小氣道病變，如馬賽克灌注征、支氣管黏液栓及軌道征等表現(xiàn);肺功能常提示中重度阻塞性通氣功能障礙，主要體現(xiàn)在第1秒用力呼氣容積小于75%預(yù)計(jì)值及呼氣中期的用力呼氣流速下降，少數(shù)病例或可合并限制性通氣功能障礙;使用支氣管擴(kuò)張劑后大多無(wú)效。（4）排除其他慢性喘息的疾?。喝缰夤芟⒛倚岳w維性變，纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、聯(lián)合免疫缺陷等。[4，7-8]

3閉塞性細(xì)支氣管炎的免疫治療策略

目前，針對(duì)PIBO尚無(wú)統(tǒng)一治療規(guī)范，主要基于首診醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)。一般認(rèn)為早期階段的免疫治療十分關(guān)鍵，糖皮質(zhì)激素是目前BO治療中使用率最高的藥物，主要因其免疫調(diào)節(jié)能力可改善氣道阻塞。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，遺留過(guò)度充氣、肺膨脹不全和支氣管擴(kuò)張等影像學(xué)改變主要存在于早期未使用激素的患兒，其肺功能的惡化過(guò)程并不能通過(guò)后期支氣管肺發(fā)育而緩解。炎癥反應(yīng)程度不同的病例需要不同的激素方案，癥狀輕、病情平穩(wěn)者及重癥病例的后期維持治療可以選擇局部用藥;病情較重或病情早期者宜選用靜脈途徑，一般靜脈甲強(qiáng)龍每日1～2mg/kg，1月后逐漸減量，總療程不超過(guò)3個(gè)月，病情穩(wěn)定后可減量至口服。

小劑量阿奇霉素具有非特異性抗炎及調(diào)節(jié)免疫的作用，目前尚無(wú)研究表明阿奇霉素對(duì)治療感染后BO有效，但國(guó)內(nèi)外有少數(shù)案例報(bào)道，口服阿奇霉素3月以上，臨床表現(xiàn)均有好轉(zhuǎn)。

4肺炎支原體感染急性期的措施

基于肺炎支原體感染機(jī)體后的發(fā)病機(jī)制，少數(shù)患兒由于機(jī)體過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答，在炎癥反應(yīng)持續(xù)損傷下，最終遺留如閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化以及單側(cè)透明肺等不可逆的肺損傷。難治性支原體肺炎（Refractory Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，RMPP）是指經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物正規(guī)治療7天及以上，臨床征象加重，仍持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學(xué)加重的肺炎支原體肺炎。[9]在排除合并其他病原體感染、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥、治療用藥不當(dāng)?shù)群?，?yīng)考慮機(jī)體過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。一般認(rèn)為，肺部受累面積越大，特別是累及大片肺葉，急性期炎癥指標(biāo)越高，提示激素用量宜越大。極少數(shù)甚至可應(yīng)用大劑量沖擊療法，即甲強(qiáng)龍15～30mg/（kgY？d），靜脈連用3天。[10]此方法對(duì)存在支氣管壁增厚的患兒在減少肺部氣體滯留程度方面更為有效。丙種球蛋白可直接阻斷攻擊自身組織的免疫反應(yīng)，減少腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6釋放，尤其對(duì)RMPP 患兒有減輕肺損傷、改善預(yù)后的作用。

國(guó)內(nèi)研究[11-12]表明熱程>10d，肺部影像學(xué)以右上肺病變多見(jiàn)、CRP>40mg/L和LDH>410U/L，對(duì)難治性肺炎支原體肺炎早期識(shí)別有臨床意義，暗示這些潛在遺留后遺癥的患兒應(yīng)早期積極治療，在抗菌藥物的使用下，結(jié)合相關(guān)生化指標(biāo)、細(xì)胞因子、凝血功能，或可考慮及早使用糖皮質(zhì)激素抑制免疫反應(yīng)，降低遺留后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，通過(guò)早期診斷、評(píng)估病情發(fā)展及早期行免疫治療可以減輕肺炎支原體相關(guān)PIBO嚴(yán)重程度及改善患兒生活質(zhì)量。然而到目前為止，部分患兒就診時(shí)已產(chǎn)生一定的呼吸功能障礙，即使明確診斷，也很難逆轉(zhuǎn)已有損傷，往往只能采取對(duì)癥治療措施延緩病情進(jìn)展，同時(shí)兒童在院治療期間又提升耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者或可危及生命。因此，將來(lái)應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本的對(duì)照研究，尋找肺炎支原體感染所致BO的高危因素及早期導(dǎo)向指標(biāo)，以期提高患兒生存質(zhì)量。

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