王敏紅，周理想，馮 湛

1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科，安徽 蕪湖 241001；

2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蕪湖 241001；

3.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，浙江 杭州 310006

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，WHO分級Ⅳ級膠質(zhì)瘤為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma），惡性度極高。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma）是一種相對少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，占顱內(nèi)惡性腫瘤的2%～6%［1］，無論在免疫功能正常還是低下的患者，發(fā)病率亦逐年增加。二者的影像學(xué)表現(xiàn)相似，正確診斷有一定難度。目前腦腫瘤診斷依賴磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，鑒別診斷仍舊依靠放射科醫(yī)師主觀判斷及臨床經(jīng)驗［2-6］。紋理分析是客觀反映感興趣區(qū)（region of interest，ROI）內(nèi)像素灰度值變化規(guī)律及分布模式的一種影像組學(xué)手段，不依賴放射科醫(yī)師的主觀要素［7-8］。本研究試圖分析常規(guī)MRI紋理對鑒別腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

臨床及影像學(xué)資料來自2012年6月—2017年12月期間在皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者35例，其中男性27例，女性8例，年齡20～70歲，平均（55.0±13.7）歲；原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者15例，其中男性8例，女性7例，年齡34～84歲，平均（61.9±12.9）歲，術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），且全身其他系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體檢查，結(jié)果示陰性。上述50例患者術(shù)前均在我院接受常規(guī)MRI平掃檢查，圖像質(zhì)量優(yōu)，且未行任何放療、化療或免疫治療。

1.2 儀器與方法

使用GE Signa HDxt 3.0T MRI以及8通道相控陣頭線圈。常規(guī)MRI平掃序列包括橫軸位T1WI、T2WI和T2WI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery，T2-FLAIR）。T1WI掃描參數(shù)：TI為800～900 ms，TR為2 000～2 500 ms，TE為20～25 ms；T2WI為快速自旋回波序列（fast spin echo，F(xiàn)SE），掃描參數(shù)：TR為4 000～4 500 ms，TE為100～110 ms；T2-FLAIR序列，掃描參數(shù)：TI為2 000～2 100 ms，TR為8 000～8 600 ms，TE為150～170 ms。視野（field of view，F(xiàn)OV）240 mm×240 mm，層厚6 mm，層間距2 mm，矩陣256×256。

1.3 圖像分析

1.3.1 圖像選擇

所有患者M(jìn)RI圖像以DICOM格式從PACS工作站導(dǎo)出并存儲。由兩名在放射科有多年神經(jīng)影像學(xué)診斷經(jīng)驗的中高級職稱醫(yī)師在不知病理學(xué)診斷結(jié)果的前提下，在3個平掃序列上分別選出病灶最大層面的圖像。腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤35個病灶，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤共24個病灶。

1.3.2 紋理分析

兩名醫(yī)師在MaZda軟件上手動勾畫ROI并提取病變紋理特征（圖1、2）。勾畫ROI及紋理特征評估過程如下：由于T2-FLAIR序列抑制自由水但不影響結(jié)合水，使得腫瘤實體、腫瘤周圍水腫及周邊正常腦組織之間對比突出，由內(nèi)而外分界明顯。因此首先分析T2-FLAIR圖像，然后以其為標(biāo)準(zhǔn)，其他兩個序列的ROI盡量與之保持一致。兩名醫(yī)師在3個平掃序列顯示病灶最大層面上沿其邊緣手動勾畫ROI，軟件自動提取、計算得到ROI 306個紋理特征。紋理特征一般分為三階：一階常見為直方圖，如偏度、峰度、百分位數(shù)和方差等；二階以灰度共生矩陣多見，如自相關(guān)、均值、對比度和熵等；高階則基于灰度區(qū)域矩陣、游程檢驗和紋理譜矩陣等。本研究僅選擇常用的一階直方圖與二階灰度共生矩陣進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用R軟件（3.3.2版本，http://www.R-project.org）統(tǒng)計建模。首先對海量紋理參數(shù)篩選，行正態(tài)性檢驗（Shapiro檢驗）及方差齊性檢驗（Bartlett檢驗），對不滿足正態(tài)性和方差齊性的紋理特征，采用秩和檢驗（Kruskal-Wallis檢驗，P＜0.05)。由于眾多紋理特征間相關(guān)性較強(qiáng)，共線性會嚴(yán)重影響回歸分析的結(jié)果，因此接下來還需進(jìn)行相關(guān)性分析（Spearman相關(guān)性檢驗，相關(guān)系數(shù)取0.8）來去冗余。最后將特征選擇后的紋理參數(shù)作為自變量構(gòu)建logistic回歸模型，分類變量為腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，以受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評估模型診斷效能，我們還基于組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intragroup correlation coefficient，ICC）對兩名醫(yī)師勾畫ROI提取紋理參數(shù)進(jìn)行了一致性評估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖 1 男性患者，右側(cè)額葉腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤磁共振診斷圖像Fig. 1 Magnetic resonance diagnostic image of a male patient, right frontal lobe glioblastoma

圖 2 男性患者，右側(cè)基底節(jié)區(qū)-側(cè)腦室旁原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤磁共振診斷圖像Fig. 2 MRI image of a male patient, right basal ganglia - lateral ventricle paraventricular primary central nervous system lymphoma

2 結(jié) 果

兩種腫瘤二階灰度共生矩陣類參數(shù)中T1WI自相關(guān)、T1WI熵、T2WI均值、T2-FLAIR均值及T2-FLAIR熵，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。兩名醫(yī)師勾畫ROI紋理參數(shù)ICC分別為0.87、0.88、0.91、0.93和0.92，一致性較好，后續(xù)分析采用第一位醫(yī)師的數(shù)據(jù)?；谏鲜鰠?shù)行多變量logistic回歸，繪制ROC，結(jié)果顯示，該模型鑒別二者的敏感度為100%，特異度為77.8%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.94（圖3）。

表 1 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤紋理分析結(jié)果Tab. 1 Glioblastoma and primary central nervous system lymphoma texture analysis results

圖 3 多變量logistic回歸分析ROC曲線Fig. 3 Multivariate logistic regression analysis of ROC curves

3 討 論

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤均為顱內(nèi)惡性腫瘤，在常規(guī)MRI圖像上，理論上二者有較為特征性的表現(xiàn)，但實際上頗為相似，如發(fā)病年齡偏大、深部白質(zhì)好發(fā)、可以多發(fā)、具有侵襲性、MRI平掃信號不均勻、伴瘤周水腫等，都給正確診斷造成一定困難［5］。然而二者的治療策略完全不同，前者以手術(shù)切除為主，放化療為輔，后者則對放化療敏感，且手術(shù)難以完全切除腫瘤。因此，術(shù)前正確地鑒別診斷二者對治療方案的制定、患者預(yù)后評估有較高的臨床價值。

Lambin等［9］于2012年提出影像組學(xué)的概念，基于大數(shù)據(jù)分析方法抽提有價值的特征用來指導(dǎo)臨床決策。MRI紋理分析屬于其中一種，可客觀且定量地反映灰度分布特征、像素之間關(guān)系、空間特征之間關(guān)系等，有助于揭示病變內(nèi)潛在的病學(xué)理微觀異質(zhì)性程度［8,10］，在病灶定性、腫瘤分級、療效評估及判斷預(yù)后方面具有較高的參考價值［11-16］。

本研究結(jié)果顯示，一階直方圖參數(shù)如偏度、峰度、方差和百分位數(shù)值等差距不大，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。灰度共生矩陣是目前最常用的二階紋理分析方法，二者T1WI自相關(guān)、T1WI熵、T2WI均值、T2-FLAIR均值和T2-FLAIR熵差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反映病變的異質(zhì)性。自相關(guān)反映灰度空間中行或列元素間的相似度和一致性，即紋理的趨勢，在某一方向上的延伸長度，延伸長則相關(guān)性較大；熵表示紋理的紊亂程度，隨機(jī)性較強(qiáng)，值越大說明紋理越紊亂，越小代表紋理越規(guī)則；均值反映ROI內(nèi)紋理規(guī)則的程度，規(guī)律性強(qiáng)的值較小，規(guī)律性弱的值較大，紋理雜亂無章。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤其內(nèi)常伴壞死、出血及囊變，圖像的規(guī)律性較差，紋理分布更加隨機(jī)、雜亂，灰度反差程度高，異質(zhì)性強(qiáng)，惡性度高；而原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤規(guī)律性較前者強(qiáng)，相對均質(zhì)，異質(zhì)性相對較低［10，17］，符合腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的病理機(jī)制和組織分化，結(jié)果與既往研究一致，且簡單方便［4-6，13］。本研究ROC曲線下面積為0.94，效能佳，提示常規(guī)MRI紋理分析可輔助放射科醫(yī)師在一定程度上提高閱片準(zhǔn)確率，為臨床精準(zhǔn)診斷提供依據(jù)，且無需注入造影劑行增強(qiáng)檢查，快捷而經(jīng)濟(jì)。MRI釓造影劑（gadolinium-based contrast agent，GBCA）可偶發(fā)不良反應(yīng)，主要以呼吸系統(tǒng)、皮膚變態(tài)反應(yīng)為主，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)為若應(yīng)用于嚴(yán)重腎功能不全患者，會有發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）的風(fēng)險，若準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植或剛完成肝移植、慢性肝病患者也有發(fā)生NSF的可能，且FDA從2015年開始對含GBCA釓沉積的潛在風(fēng)險進(jìn)行評估，所有GBCA釓均可在人體腦部、骨骼和皮膚等出現(xiàn)少量沉積，線性GBCA比大環(huán)狀GBCA更容易在腦部出現(xiàn)釓沉積。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）要求對于所有患者，尤其是大于65歲的患者，在使用釓造影劑前應(yīng)檢查腎功能。腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者大部分為老年人，若MRI增強(qiáng)前行常規(guī)腎功能檢查，則會增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且有發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。

本研究除了為回顧性分析外，尚存在一定的局限性：① 由于軟件特征，僅在每個序列上提取腫瘤最大截面的二維紋理特征，可能導(dǎo)致信息獲取不全面，需要進(jìn)一步完善；② 本研究僅分析常規(guī)MR序列紋理來鑒別二者，未能分析功能成像；③ 本研究所畫ROI具有一定的主觀性，事實上腫瘤實體與瘤周水腫的分界在增強(qiáng)序列顯示最為清晰，基于T2-FLAIR的ROI勾畫稍欠滿意，醫(yī)師必須具有一定的臨床經(jīng)驗。

總之，常規(guī)MRI紋理分析使用軟件提取圖像紋理，能客觀、定量、多方位地分析腫瘤生物學(xué)特征及固有異質(zhì)性，不依賴于醫(yī)師的主觀經(jīng)驗，且無需增強(qiáng)檢查，從而有效地避免了GBCA引起的不良反應(yīng)，也可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。紋理分析的自相關(guān)、均值、熵反映了腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤不同病理學(xué)特征及組織分化，為二者的鑒別診斷提供了一項重要手段，有潛在的臨床應(yīng)用前景。