胡宇晴 姚雪妍 杜 娟 張建中 周 城

臨床資料患者，女，67歲。主因軀干、四肢皮疹伴瘙癢6個(gè)月，于2018年5月3日來我科門診就診?；颊?個(gè)月前我明顯誘因雙上肢、前胸及上腹部出現(xiàn)數(shù)個(gè)紅色黃豆至蠶豆大的斑丘疹伴少許水皰，劇烈瘙癢，搔抓后可有部分皮損隆起于皮面，且數(shù)日之內(nèi)不消退。部分新鮮皮損可有少量清亮液體滲出伴結(jié)痂，結(jié)痂脫落后留色素沉著。近兩個(gè)月皮疹逐漸增多，逐漸蔓延至背部及下肢，仍以屈側(cè)為主，瘙癢加劇。無(wú)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和肌肉關(guān)節(jié)疼痛。甲狀腺功能減退3年，現(xiàn)每日規(guī)律口服優(yōu)甲樂50 μg日1次治療，個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。內(nèi)科查體未見明顯異常。皮膚科檢查：患者軀干及四肢散在粟粒至蠶豆大暗紅色斑丘疹及暗褐色斑點(diǎn)及斑片，以屈側(cè)為主，未見明顯水皰，Darier征可疑陽(yáng)性(圖1)。

a～d：患者軀干及四肢可見散的發(fā)粟粒至蠶豆大暗紅色斑丘疹及暗褐色斑疹和斑片，以屈側(cè)為主

圖1患者皮損

皮膚鏡檢查：新鮮皮損可見暗紅色背景中央明顯毛細(xì)血管擴(kuò)張，陳舊皮損可見彌漫的大小均一的點(diǎn)狀色素沉著伴少許白色鱗屑(圖2)。組織病理學(xué)檢查：表皮輕度角化亢進(jìn)，棘層細(xì)胞不規(guī)則增生，真皮淺層可見血管周圍灶狀淋巴細(xì)胞及少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見散在分布的噬黑素細(xì)胞，真皮淺層及深層膠原間及小血管和附屬器周圍可見灶狀淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，一個(gè)高倍視野內(nèi)可見十?dāng)?shù)個(gè)肥大細(xì)胞(圖3a、3b)。免疫組化結(jié)果顯示真皮淺層及深層CD117散在(+)，一個(gè)高倍視野內(nèi)可見18個(gè)CD117陽(yáng)性的肥大細(xì)胞(圖3c、3d)。血、尿常規(guī)及血生化均無(wú)異常，患者拒絕進(jìn)一步骨髓穿刺活檢檢查。診斷：皮膚肥大細(xì)胞增生癥，斑丘疹型。目前予患者口服西替利嗪及復(fù)方甘草酸苷治療，密切隨訪中。

討論肥大細(xì)胞增生癥(cutaneous mastocytosis，CM)是以單克隆肥大細(xì)胞在各種器官內(nèi)異常增殖和累積為特征的一組疾病，WHO主要將其分為兩類：皮膚型和系統(tǒng)型。其中皮膚型依據(jù)臨床表現(xiàn)主要分為三類：色素性蕁麻疹、肥大細(xì)胞瘤和彌漫性肥大細(xì)胞增多癥。其中色素性蕁麻疹又稱為斑丘疹型肥大細(xì)胞增生癥，發(fā)病率介于1∶1000～1∶8000之間，多見于兒童[1]。成年人患者皮損多表現(xiàn)為紅色或棕色卵圓形斑疹、丘疹和斑塊，直徑<1 cm，多見于軀干和四肢近端，面部、四肢遠(yuǎn)端和掌跖少見，偶爾可見水皰，也可見不同程度的色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張，顏色可逐漸加深，輕微創(chuàng)傷或摩擦后可出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和潮紅反應(yīng)，稱為Darier征[2]。

2a：下肢較新鮮皮損形態(tài)欠規(guī)則，邊緣欠清，可見毛細(xì)血管擴(kuò)張，中央明顯。周圍局部可見輕度不規(guī)則色素沉著；2b：前胸陳舊皮損形態(tài)欠規(guī)則，邊緣欠清，紅褐色背景下可見較彌散大小較均一的點(diǎn)狀色素沉著，局部可見白色細(xì)鱗屑

圖2皮損皮膚鏡表現(xiàn)(偏振光模式，×30)

3a：下肢斑片樣損害組織病理：表皮輕度角化過度，棘層細(xì)胞不規(guī)則增生，真皮淺層血管周圍可見灶狀淋巴細(xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見散在分布的噬黑素細(xì)胞(HE，×200)；3b：小血管和附屬器周圍可見散在淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，可見肥大細(xì)胞呈紡錘形，細(xì)胞核居中，呈煎蛋樣外觀，胞質(zhì)嗜酸性，呈粉紅色(HE,×800，肥大細(xì)胞分布如箭頭所示)；3c、3d：真皮淺層及深層CD117散在(+)(免疫組化,×200；×400)

圖3皮損組織病理(HE染色)及免疫組化染色(CD117)

本案例中的患者的皮損表現(xiàn)為全身散在分布的暗紅色斑丘疹和斑片和斑塊，曾伴劇烈瘙癢和水皰形成，皮膚鏡下可見暗褐色色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張，組織病理學(xué)可見真皮淺層及深層膠原間及小血管附屬器周圍散在肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，多個(gè)高倍鏡視野下可見十?dāng)?shù)個(gè)肥大細(xì)胞，免疫組化顯示CD117(散在+)，且患者否認(rèn)腹痛、腹瀉、嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、脾大等系統(tǒng)受累癥狀，免疫組化顯示CD117(散在+)，故斑丘疹型CM伴斑塊型CM診斷明確。另外，本患者為老年女性，主訴全身皮疹曾伴劇烈瘙癢及水皰形成，需與自身免疫性大皰病進(jìn)行鑒別，然而該患者皮損以斑片及斑丘疹為主，僅有一過性少量水皰，且患者口腔及外陰黏膜無(wú)受累，外周血嗜酸粒細(xì)胞正常，且病理活檢未見明顯的表皮下水皰，未見棘層松解，因此考慮自身免疫性大皰病可能性小。

皮膚型肥大細(xì)胞增生癥的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、組織學(xué)表現(xiàn)和Darier征，然而KIszewski等曾統(tǒng)計(jì)了71例兒童皮膚型肥大細(xì)胞增生癥患者，發(fā)現(xiàn)其中94%的患者有Darier征陽(yáng)性，而成人相比兒童Darier征更加不易誘發(fā)[3]。有研究表明，兒童色素性蕁麻疹和肥大細(xì)胞瘤的患者的皮損中的肥大細(xì)胞數(shù)量分別為正常皮膚的150到40倍，因此摩擦或受熱刺激后肥大細(xì)胞易釋放細(xì)胞因子誘發(fā)皮膚潮紅和風(fēng)團(tuán)，從而誘發(fā)Darier征。而成人皮膚型CM皮損中肥大細(xì)胞數(shù)量?jī)H正常皮膚的8倍[4]，本患者下肢的皮損中，一個(gè)高倍視野可見十?dāng)?shù)個(gè)散在的肥大細(xì)胞，與皮膚型CM的組織病理學(xué)表現(xiàn)符合，但Darier不易誘發(fā)。本患者訴反復(fù)搔抓皮疹后可有部分皮損隆起，Darier征可疑陽(yáng)性，雖然患者體格檢查未能誘發(fā)Darier征，但皮膚型CM診斷仍成立。

本病80%發(fā)生于兒童， 10%～20%發(fā)生于成人，其中10%～25%可發(fā)生系統(tǒng)受累損害。兒童CM和成人皮膚型CM大多預(yù)后良好，Tebbe等[5]曾對(duì)14例皮膚型CM的成人患者進(jìn)行了為期5年的隨訪，結(jié)果表明，這14例患者均在5年內(nèi)出現(xiàn)了不同程度的皮膚外器官受累，如胃腸道、骨髓、脾臟等，然而僅有一例患者在2年以后發(fā)生了惡性疾病(骨髓異常增生綜合征)，說明成人皮膚型CM雖易累及其他器官但進(jìn)展緩慢且惡性轉(zhuǎn)化少見。本患者目前雖無(wú)系統(tǒng)受累證據(jù)，然而系統(tǒng)性CM的可能仍存在。本例患者拒絕行骨髓穿刺等進(jìn)一步檢查，因此本患者應(yīng)持續(xù)隨訪，定期復(fù)查血常規(guī)和血涂片，必要時(shí)完善系統(tǒng)性CM相關(guān)檢查。

皮膚型CM目前尚無(wú)特殊治療方法，治療主要為緩解癥狀，防止并發(fā)癥，大多患者因很少有癥狀而無(wú)需治療。本患者由于曾存在較嚴(yán)重的皮膚瘙癢，因此應(yīng)避免受熱和搔抓[6]。對(duì)于瘙癢嚴(yán)重的患者可選用二代抗組胺藥如西替利嗪、氯雷他定和非索非那定，另外每周四次的補(bǔ)骨脂加UVA(PUVA)對(duì)患者的瘙癢和風(fēng)團(tuán)也有明顯的改善[7]。有研究表明，外用糖皮質(zhì)激素封包6周可顯著改善風(fēng)團(tuán)及瘙癢，同時(shí)可降低皮損中的組胺和肥大細(xì)胞的數(shù)量。對(duì)于進(jìn)展期皮膚型CM，40～60 mg/d的潑尼松口服可顯著緩解皮膚和胃腸道癥狀[8]。另外有研究表明干擾素-α(0.5×106U/d皮下注射)可使皮膚型CM患者的皮損面積減少并且瘙癢減輕[9]。