王 影，余深平

（1.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院影像科，安徽合肥 230000；2.中山大學附屬第一醫(yī)院放射科，廣東廣州510080）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發(fā)病率高，死亡率高，是肝硬化患者的最常見死因之一［1］。出現癥狀后才發(fā)現的肝細胞癌通常直徑較大，預后差，5年生存率只有0～10%。但是小肝癌的5年生存率大于50%，部分可治愈［2］。因此盡早發(fā)現并治療小肝癌是最有效的降低HCC死亡率的方法。所以美國肝病協會、歐洲肝病協會、亞太腫瘤峰會等國際組織機構提出的HCC臨床實踐指南都建議對有HCC發(fā)病風險的人進行篩查以利于更早期的發(fā)現小肝癌［3-5］，這些臨床實踐指南多以特征性的強化方式來診斷HCC，如2009年亞洲腫瘤峰會（asian oncology summit，AOS）的臨床實踐指南提出，肝臟的結節(jié)無論大小，只要同時出現動脈期高強化和門脈期/延遲期低強化的特征性影像學征象，即可明確診斷為HCC［4］，但已有系統性研究表明CT診斷的敏感度、特異度分別為55%～80%和89%～96%，其敏感度較低［6-7］。而LI-RADS是繼乳腺影像報告和數據管理系統（BI-RADS）之后的第二個標準化的器官疾病分級診斷評估系統，具有全面性和規(guī)范化的特點［8］。因此本研究擬分別以直徑≤30 mm和＜20 mm的具有HCC發(fā)病風險患者的肝內病變?yōu)檠芯繉ο?，通過比較LI-RADS（v2013）和AOS標準對小肝癌的診斷效能的差異，以驗證LI-RADS是否比以AOS為代表的以HCC典型強化特征為診斷標準的多個臨床實踐指南提出的影像學診斷標準更有優(yōu)勢。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2012年12月在中山大學附屬第一醫(yī)院行上腹部CT/MRI檢查的220例肝臟病變患者，均有HCC發(fā)病風險，如：①乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染；② 大于35歲的男性；③ 酗酒；④ 甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）異常；⑤患有遺傳性代謝病，如血色素病、a1抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積癥、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、遺傳性高酪氨酸血癥、自身免疫性肝炎等。

220例（男180，女40）患者，中位年齡為56（23～80）歲，共包括直徑≤30 mm肝臟病變共289處，平均最大徑約17.1（4～30）mm。其中106例（男90，女16）患者中，中位年齡54.5（23～80）歲，共包括直徑＜20 mm肝臟病變共129處，平均最大徑約12.1（4～19）mm。

金標準：LR1、LR2級病變以臨床隨訪結果或病理結果為金標準，LR3級主要以病理結果為金標準（但LR3級臨床隨訪縮小或消失亦可作為金標準），LR4及LR5級以病理結果為金標準。

排除標準：①LR1及LR2級病變未經隨訪或病理證實；②LR3級病變無病理且隨訪增大，LR4至5級病變無病理結果或病理結果無法明確定性；③經過局部治療（射頻消融、碘油栓塞）而無治療前該靶病灶影像學資料；④金標準證實為非HCC的其他惡性腫瘤（由于非HCC的其他惡性腫瘤與LR1至5級間無遞進關系）；⑤影像學資料偽影較大影響分析。研究工作經院倫理委員會批準，并告之患者。

1.2 儀器與方法

掃描儀器為東芝64排螺旋CT掃描儀及siemens magnetom trio/verio 3.0 T MRI掃描儀。CT行上腹部平掃及增強檢查，分別于注射對比劑后30～35 s、60～65 s、180 s行動脈期、門脈期雙期增強掃描或多期增強掃描。對比劑為優(yōu)維顯（300 mg/mL），注射劑量80～100 mL，經肘前靜脈一次性注射，注射流率為3～4 mL/s。掃描管電壓120 kV，管電流300 mAs，準直32 mm×1.0 mm，螺距0.906，矩陣512×512，原始數據重建層厚1.0 mm，間距0.5 mm；重建圖像層厚5 mm，層距5 mm。MRI行上腹部平掃及增強檢查，對比劑為釓噴酸葡胺（Gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-DTPA），注射劑量 0.1 mmoL/kg，注射流率2 mL/s。掃描序列包括：T1WI同反相位，T2WI及脂肪抑制T2WI；分別于注射對比劑后15～25 s、50～60 s、95～120 s及3 min采用VIBE序列行動脈期、門脈期、平衡期及延遲期掃描；彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）采用呼吸門控單次激發(fā)平面回波成像（single-shot echo-plannar imaging，SS-EPI）序列，b值取50、400、800 s/mm2。

1.3 診斷標準

1.3.1 LI-RADSS（v2013）的診斷依據 LR1肯定良性病變：影像學表現典型的良性病變（囊腫、血管瘤、灌注異常、脂肪浸潤、肝動脈-門靜脈分流等）。LR2可能是良性病變：影像學表現不典型的良性病變。LR3可疑HCC：d＜20 mm時，為腫瘤樣病變+動脈期高強化+無其它主要征象（門脈期/延遲期低強化、包膜、生長迅速），或腫瘤樣病變+動脈期等/低強化+最多1個其它主要征象；d≥20 mm時，為腫瘤樣病變+動脈期低強化+無其它主要征象，或任意大小的非腫瘤樣病變但非LR1、2級，或影像學征象不典型，不能診斷為LR1、2、4、5級，或可達到LR4/LR5級標準，但影像學征象維持2年不變。LR4可能為HCC：4A（d＜20 mm）時，為腫瘤樣病變+動脈期高強化+1個其它主要征象，或腫瘤樣病變+動脈期等/低強化+2個其它主要征象，或可能有靜脈癌栓；4B（d≥20 mm）時，為腫瘤樣病變+動脈期高強化+無其它主要征象，或腫瘤樣病變+動脈期等/低強化+至少1個其它主要征象，或可能有靜脈癌栓。LR5肯定為HCC：5A（d：10～19 mm）時，為腫瘤樣病變+動脈期高強化+2個其它主要征象，或肯定有靜脈癌栓；5B（d≥20 mm）時，為腫瘤樣病變+動脈期高強化+至少1個其它主要征象，或肯定有靜脈癌栓。

1.3.2 AOS的影像學診斷標準 同時出現動脈期高強化+門脈期/延遲期低強化為HCC，否則為非HCC。

1.4 統計學處理

分別根據LI-RADS（v2013）和AOS的影像學診斷標準對所有病變進行診斷，前者的診斷結果分為LR1至LR5級，后者的診斷結果分為HCC和非HCC，比較LI-RADS（v2013）和AOS的影像學診斷標準診斷小肝癌的敏感度、特異度、陽性預測值（positive predictive value，PPV）和陰性預測值（negative predictive value，NPV）、ROC曲線及AUC值，ROC曲線及AUC值采用SPSS 20.0計算。

2 結果

2.1 直徑≤30 mm病變的比較

2.1.1 影像學征象 本組病例共有289處病灶：囊腫52處；血管瘤13處；早顯灶7處，均呈楔形，動脈期強化程度明顯高于周圍肝實質，平掃及門脈期密度/信號均與周圍肝實質相等；不典型早顯灶25處，呈結節(jié)樣或邊界不清，隨訪均無增大，部分縮小或消失；局灶性脂肪沉積2處、肝島1處；肝動脈門靜脈分流3處、肝局灶性結節(jié)增生1處；同時出現動脈期高強化及門脈期/延遲期低強化者86處，其中確診為HCC者74處；僅出現動脈期高強化、門脈期/延遲期密度/信號仍等于或稍高于周圍肝實質者63處，其中確診為HCC者43處（圖1 B-D）；動脈期強化程度與周圍肝實質相仿或低于周圍肝實質且無門脈期/延遲期低強化者32處，其中確診為HCC者14處；動脈期強化程度與周圍肝實質相仿或低于周圍肝實質但出現門脈期/延遲期低強化的病變有4處，病理均為HCC（圖2 D、E）。

圖1 LR 4B級病變Fig.1 Lesion of score LR 4B

圖2 LR3級病變Fig.2 Lesion of score LR 3

2.1.2 LI-RADS（v2013）的診斷結果 以LR1至2級為陰性，LR3至5級為陽性：LR1至2級104處，病理或隨訪情況均證實為良性病變，NPV為100%；LR3至5級185處，其中135處確診為HCC，LI-RADS（v2013）的敏感度為100%，特異度為67.53%，PPV為72.97%，NPV為100%（表1），AUC值為0.843（圖3）。LR3級54處（圖2），27處病理確診為HCC，PPV為50%；LR4級63處（圖1），46處確診為HCC，PPV為73%；LR5級68處，62處確診為HCC，PPV為91%（表2）。

2.1.3 AOS臨床實踐指南的診斷結果 86處病變診斷為HCC，確診為HCC者74處；203處病變診斷為非HCC，確診為HCC者61處（圖1、2）；AOS的敏感度為55%，特異度為92%，PPV為86%，NPV為70%（表3），AUC值為0.735（圖3）。

上述結果顯示，對于直徑≤30 mm的小肝癌來說，LI-RADS（v2013）的AUC值高于AOS，前者的敏感度、NPV明顯高于AOS，而特異度、PPV僅稍低于AOS。

表2 LI-RADS（v2013）各級預測值（d≤30 mm）Table 2 The NPV or PPV of each grade in LI-RADS（v2013）（d≤30 mm）

圖3 直徑≤30 mm的肝臟病變LI-RADS和AOS標準的ROC曲線Fig.3 The comparison of ROC curve between LI-RADS and AOS criteria in liver lesions（d≤30 mm）

表3 AOS診斷結果與金標準對照Table 3 The result of AOS criteria compared with gold standard ［n（%）］

表4 LI-RADS（v2013）診斷效能（d＜20 mm）Table 4 The diagnostic efficiency of LI-RADS（v2013）（d＜20 mm） ［n（%）］

2.2 直徑＜20 mm的肝臟病變

2.2.1 影像學征象 本組病例共有病灶129處：囊腫32處；血管瘤5處；早顯灶5處；不典型早顯灶17處；局灶性脂肪沉積2處、肝島1處；肝動脈門靜脈分流2處；同時出現動脈期高強化及門脈期/延遲期低強化者24處，其中確診為HCC 18處；僅出現動脈期高強化者23處，其中確診為HCC者16處；動脈期強化程度與周圍肝實質相仿或低于周圍肝實質且無門脈期/延遲期低強化者15處，其中5處確診為HCC；動脈期強化程度與周圍肝實質相仿或低于周圍肝實質但出現門脈期/延遲期低強化者3處，病理均為HCC（圖2 D-E）。

2.2.2 LI-RADS（v2013）的診斷結果 LR1至2級64處，病理或隨訪情況均證實為良性病變；LR3至5級65處，其中確診為HCC者42處；LI-RADS（v2013）的敏感度為100%，特異度為74%，PPV為65%，NPV為100%（表4），AUC值為0.868（圖4）。LR3級30處，其中17處確診為HCC，PPV為57%；LR4級24處，其中21處確診為HCC，PPV為83%；LR5級11處，其中7處確診為HCC，PPV為64%（表5）。

2.2.3 AOS臨床實踐指南的診斷結果 按照AOS影像學診斷標準，診斷為HCC的病變有24處，其中確診為HCC者18處；非HCC的病變有125處，其中確診為HCC者26處；因此，AOS的敏感度為43%，特異度為93%，PPV為75%，NPV為65%（表6），AUC值為0.680（圖4）。

上述結果顯示，對于直徑＜20 mm的小肝癌來說，LI-RADS（v2013）的AUC值高于AOS，前者敏感度、NPV明顯高于AOS，而特異度、PPV稍低于AOS；但由于LR5級病例數較少，所以LI-RADS（v2013）的分級診斷結果失去了級別越高，HCC可能性越大的趨勢。

表5 LI-RADS（v2013）各級預測值（d＜20 mm）Table 5 The NPV or PPV of each score in LI-RADS（v2013）（d＜20mm）

圖4 直徑＜20 mm和的肝臟病變LI-RADS和AOS標準的ROC曲線Fig.4 The comparison of ROC curve between LI-RADS and AOS criteria in liver lesions（d＜20 mm）

表6 AOS診斷結果與金標準對照（d＜20 mm）Table 6 The result of AOS criteria compared with gold standard ［n（%）］

3 討論

3.1 小肝癌的臨床研究價值

目前小肝癌的定義因地區(qū)而異：我國多沿用中國肝癌病理協作組通過的標準——即單個癌結節(jié)直徑≤30 mm，或兩個相鄰的癌結節(jié)的直徑之和≤30 mm；歐美國家對小肝癌的定義則經歷了從以前的單個癌結節(jié)直徑≤4.5 cm到現在應用較多的直徑≤2 cm［9-10］。

在肝硬化的背景下，腫瘤的發(fā)生部位、凝血障礙、腹水、穿刺活檢潛在的種植轉移和腹膜出血風險常常會阻礙穿刺活檢的實施或降低其診斷效能，另外，由于穿刺的樣本錯誤造成的假陽性以及樣本量過小、無法準確鑒別不典型增生結節(jié)和高分化HCC都會降低穿刺活檢的準確性［11］。這些不足都迫切需要一個非侵入性的影像學診斷標準。眾所周知，HCC的典型強化方式是同時出現動脈期高強化和門脈期/延遲期低強化，該強化方式促進了HCC非侵入性診斷標準的發(fā)展并被多個國際組織機構的HCC臨床實踐指南認可［4-5，12-13］，其診斷價值在歐洲和北美得到廣泛驗證——特異度和陽性預測值都接近100%［14-16］。但是把這種典型強化方式嚴格應用在直徑為10～20 mm之間的結節(jié)時，其敏感度只有60%左右，陰性預測值則低于50%［14］。綜上所述，無創(chuàng)性診斷小肝癌是現在HCC的研究重點。

3.2 AOS臨床實踐指南提出的影像學標準低敏感度及陰性預測值分析

Rimola等［17］的研究結果顯示典型的強化方式對直徑≤20 mm的小肝癌的敏感度、特異度分別是58.3%、96.4%。本研究采用AOS臨床實踐指南提出的影像學診斷標準的結果顯示這種典型的強化方式對直徑≤30 mm和＜20 mm的小肝癌診斷的敏感度、特異度分別是54.81%、92.21%，42.86%和93.10%，與以往的研究結果相似。

HCC多是從低級別不典型增生、高級別不典型增生結節(jié)逐漸演變成小肝癌（包括早期HCC、進展期HCC兩種）的［18］，在這個過程中，結節(jié)的門脈血供逐漸減少、動脈血供逐漸增多，這是HCC典型強化方式的根源。但是血供形式的改變是一個復雜、連續(xù)且不可拆分的過程，而不是一步一步序貫發(fā)生的，因此癌變過程中許多結節(jié)的表現可能不典型，從而不具備這種典型的強化方式，從而給診斷造成困難［2］。另外，進展期HCC邊界多清晰，形態(tài)學和組織學特征都與大的HCC相似而容易診斷；但早期HCC多為高分化HCC，邊界模糊不清不易觀察，因其門脈血供已減少，但動脈血供增加不充分，常表現為乏血供結節(jié)［2］；再者小的高分化HCC可能因為部分殘留的肝細胞仍有功能、可以攝取對比劑出現肝細胞期信號等于周圍肝實質［19］。這些因素都會造成早期HCC/直徑較小的HCC的漏診。

AOS臨床實踐指南的診斷依據“動脈期高強化和門脈期/延遲期低強化”與HCC以動脈血供為主有關，而結節(jié)癌變過程中血方式多種多樣［10］，據此推測，本研究中AOS臨床實踐指南提出的影像學診斷標準敏感度偏低可能與結節(jié)直徑過小有關。因此，AOS臨床實踐指南等以典型強化方式為診斷標準診斷小肝癌的敏感度偏低，這樣會導致影像學征象不典型的小肝癌被漏診，不利于小肝癌的早期發(fā)現和治療。因此，目前如何診斷影像學表現不典型的HCC是提高小肝癌診斷正確率的關鍵。

3.3 LI-RADS（v2013）的全面性和優(yōu)越性

LI-RADS（v2013）對小肝癌的診斷不僅考慮到了強化方式，還綜合了結節(jié)的大小、包膜、生長速度、彌散等多種因素；同時，針對結節(jié)是HCC的可能性大小進行分級診斷，盡可能確保表現不典型的小肝癌不被完全排除是HCC的診斷。

直徑＜10 mm的結節(jié)多是良性的，直徑≥20 mm的結節(jié)多是惡性的，直徑在10～20 mm之間的結節(jié)性質常常難以判定［2］，對于直徑≥20 mm的病變而言，直徑＜20 mm者更有可能出現假陽性［14］，因此LI-RADS提出對于直徑＜20 mm的病變應參照更為嚴格的診斷標準，這也是LI-RADS比AOS、EASL、AASLD、APASL等臨床實踐指南提出的影像學診斷標準的優(yōu)越之處［20］。

本研究顯示對直徑≤30 mm和＜20 mm的具HCC發(fā)病風險的肝內病變，LI-RADS（v2013）的AUC值均高于AOS，且前者診斷的敏感度均為100%，明顯高于AOS臨床實踐指南提出的影像學診斷標準，因此LI-RADS（v2013）可以較AOS臨床實踐指南提出的影像學診斷標準更敏感的發(fā)現小肝癌。

雖然LI-RADS（v2013）的特異度較低，對直徑≤30 mm和＜20 mm的肝內病變分別為67.53%、73.56%，但是LI-RADS（v2013）對LR3至5級不同級別的病變給出的臨床處理方案是不一樣的。對于HCC可能性較小的LR3級病變，LI-RADS（v2013）建議隨訪，隨訪間隔、隨訪時間依據病變大小、隨訪有無增大及臨床狀況綜合考慮；對于HCC可能性較大的LR4級，LI-RADS（v2013）建議密切隨訪、進一步影像學檢查評估病變性質或者穿刺活檢和治療；對HCC可能性最大的LR5級，LI-RADS（v2013）的建議是可以不經病理證實直接進行治療，LI-RADS（v2013）這種決策目的在于盡可能降低HCC的誤診/漏診率。

本研究結果顯示，直徑≤30 mm的病變中LR3至5級的PPV分別為50%、73.02%、91.18%，PPV逐級增大，進一步印證了LI-RADS（v2013）針對不同級別的處理方案的科學性。而直徑＜20 mm的結果中LR3至5級的PPV分別為56.67%、83.33%、63.64%，LR5級的PPV低于LR4級，可能與LR5級病例數較少（僅有11處）有關。

綜上所述，LI-RADS（v2013）較目前廣泛使用的以AOS臨床實踐指南為代表的多種臨床實踐指南提出的影像學診斷標準更為科學。