吳敏 梁嘉琪 劉龍濤

[摘要] 動(dòng)脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，目前腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈硬化的相關(guān)研究成為熱點(diǎn)，以調(diào)節(jié)腸道菌群為靶點(diǎn)治療動(dòng)脈粥樣硬化研究逐漸深入。本文就腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化及其危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系、腸道菌群影響動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制、腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的關(guān)系，以及中藥有效成分、單味中藥或復(fù)方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道菌群紊亂的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行綜述，以期為中藥抗動(dòng)脈粥樣硬化研究提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 腸道菌群；動(dòng)脈粥樣硬化；中藥；機(jī)制研究

[中圖分類號(hào)] R286.72 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（b）-0023-04

Research progress on gut microbiota and anti-atherosclerosis treatment with Chinese medicine

WU Min1 LIANG Jiaqi2 LIU Longtao3▲

1.Department of General， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2.Department of Cardiovascular， Beijing Longfu Hospital， Beijing 100010， China； 3.Department of Cardiovascular， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China

[Abstract] Atherosclerosis is the pathological basis of many kinds of cardiovascular and cerebrovascular diseases. With the deepening understanding of the relationship between the alteration of gut microbiota and the parenteral diseases， the connection between the alteration of gut microbiota and arteriosclerosis has been gradually revealed. The new idea of treating atherosclerosis through regulating gut microbiota has been explored. This review aims to explain the relationship between the alteration of gut microbiota and atherosclerosis， as well as its risk factors. Meanwhile， the effect and mechanism of Chinese medicine in anti-atherosclerosis through regulating gut microbiota are introduced in this article.

[Key words] Gut microbiota； Atherosclerosis； Chinese medicine； Mechanism study

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種心腦血管疾病如缺血性心臟病、腦梗死和腦出血等的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，AS引起的心腦血管疾病構(gòu)成了全世界死亡的主要原因。目前認(rèn)為，AS的發(fā)生與脂代謝異常、炎癥、遺傳以及血管內(nèi)皮損傷等諸多因素有關(guān)，針對(duì)AS的治療多采取調(diào)脂、抗炎、降壓以及控制心血管病危險(xiǎn)因素等措施。2006年，Turnbaugh等[1]報(bào)道了腸道菌群改變可能是導(dǎo)致肥胖出現(xiàn)的元兇之一，腸道菌群失調(diào)與AS之間的關(guān)聯(lián)逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注。本文系統(tǒng)回顧和梳理了腸道菌群與AS發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系、腸道菌群失調(diào)對(duì)AS相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響，以及中藥如何通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而發(fā)揮抗AS作用的相關(guān)研究，以期為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合防治AS及相關(guān)疾病提供新的靶點(diǎn)。

1 腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化

人體腸道內(nèi)有近1000個(gè)細(xì)菌種群定植，腸道菌群包含的基因數(shù)量超過(guò)人體至少百倍。腸道細(xì)菌的代謝過(guò)程，以及其所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，對(duì)人體勢(shì)必產(chǎn)生影響。腸道菌群在數(shù)量、種類、構(gòu)成比例等方面發(fā)生改變，稱之為腸道菌群失調(diào)[2]。Karlsson等[3]對(duì)頸動(dòng)脈AS狹窄的腦血管事件患者進(jìn)行了腸道菌群宏基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)這類患者腸道菌群Collinsella菌屬數(shù)量明顯增加，Roseburia和Eubacterium菌屬數(shù)量減少，表明AS與腸道菌群失調(diào)之間存在關(guān)聯(lián)性；且與正常人相比，AS患者Collinsella菌屬數(shù)量明顯增加，Roseburia和Eubacterium菌屬數(shù)量減少。Bogiatzi等[4]研究表明，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物如TMAO、甲苯基葡萄糖苷酸、苯乙酰谷胺酰胺等與AS的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

2 腸道菌群影響動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制

2.1 腸道菌群與TMAO代謝

研究[5]表明，血漿TMAO濃度與動(dòng)脈硬化的發(fā)生之間存在聯(lián)系，而TMAO的產(chǎn)生和磷脂酰膽堿的攝入離不開腸道菌群的參與。特定的微生物酶能夠通過(guò)膽堿、左旋肉堿、卵磷脂等產(chǎn)生TMA，被腸道吸收后在肝臟氧化成為TMAO。Prevotella菌屬的增加可能與血清TMAO高濃度有關(guān)。據(jù)此可知，腸道菌群在代謝飲食膽堿結(jié)構(gòu)營(yíng)養(yǎng)素產(chǎn)生TMAO的過(guò)程中有重要影響，從而促進(jìn)AS的發(fā)生。

TMAO可能通過(guò)影響正常膽固醇代謝促進(jìn)AS的形成。TMAO能夠阻礙膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過(guò)促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cluster of differentiation 36，CD36）和清道夫受體A（scavenger receptor A，SRA）的細(xì)胞表達(dá)，使膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)不斷積累，形成泡沫細(xì)胞，從而促進(jìn)AS的發(fā)生。同時(shí)，TMAO還可抑制肝臟合成膽汁酸過(guò)程，從而影響膽固醇從體內(nèi)的清除過(guò)程[6]。

2.2腸道菌群與炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)在AS過(guò)程中起重要作用。在對(duì)腸道菌群與肥胖的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可隨著腸道屏障功能的減弱而少量進(jìn)入血液，引起全身慢性炎癥狀態(tài)，稱為“代謝性內(nèi)毒素血癥”。進(jìn)入血液的內(nèi)毒素可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，招募白細(xì)胞聚集黏附，分化成為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而形成AS斑塊[7]。

3 腸道菌群失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素

3.1 腸道菌群失調(diào)與高血壓

腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。Yang等[8]分別對(duì)原發(fā)性高血壓大鼠和慢性血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型進(jìn)行腸道菌群測(cè)定，發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠存在明顯的腸道菌群失調(diào)，具體表現(xiàn)為腸道菌群豐度和種類下降，厚壁菌/擬桿菌比例降低。同時(shí)，腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可通過(guò)刺激G蛋白偶聯(lián)受體通路影響腎素代謝，從而影響宿主血壓[9]。研究表明[10]，Lactobacillus菌屬作為益生菌，可對(duì)血壓起調(diào)節(jié)作用，從而間接證實(shí)了腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。

3.2 腸道菌群失調(diào)與血脂異常

近期研究對(duì)腸道菌群與血脂異常的關(guān)系進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)厚壁菌/擬桿菌比值改變可導(dǎo)致血三酰甘油和高密度脂蛋白水平變化，其機(jī)制可能為腸道細(xì)菌產(chǎn)生的膽汁酸促進(jìn)對(duì)飲食中脂肪的吸收，以及通過(guò)激活與能量代謝有關(guān)的核受體如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1）和膽汁酸受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）等，影響機(jī)體脂質(zhì)代謝[11]。另外，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的TMAO增多可阻礙膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，亦是導(dǎo)致血脂異常的原因之一。

3.3 腸道菌群失調(diào)與代謝綜合征

腸道菌群失調(diào)是促進(jìn)肥胖發(fā)生的因素之一。對(duì)肥胖小鼠模型進(jìn)行宏基因測(cè)序，結(jié)果顯示其腸道菌群對(duì)正常無(wú)法消化的碳水化合物發(fā)酵能力增強(qiáng)，產(chǎn)生更多短鏈脂肪酸，可被腸道直接吸收，提高機(jī)體對(duì)食物能量的攝取，從而促進(jìn)肥胖及2型糖尿病的發(fā)生[12]。對(duì)應(yīng)用萬(wàn)古霉素進(jìn)行抗感染治療的代謝綜合征患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其腸道細(xì)菌中產(chǎn)丁酸細(xì)菌數(shù)量減少，同時(shí)對(duì)胰島素敏感性明顯下降，從而證實(shí)腸道菌群失調(diào)與代謝綜合征之間存在聯(lián)系[13]。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為動(dòng)脈粥樣硬化防治的新靶點(diǎn)

隨著腸道菌群失調(diào)與AS關(guān)系的研究不斷深入，以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療逐漸成為熱點(diǎn)。調(diào)節(jié)腸道菌群常用的方法包括對(duì)飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，補(bǔ)充益生菌及益生元，以及進(jìn)行糞便菌群移植[14]。

飲食中碳水化合物含量的改變可影響腸道Roseburia菌群和E.rectale菌群[15]。高纖維飲食可增加腸道有益菌含量，降低有害菌含量，從而起到降低血壓和預(yù)防AS的作用[16]。近年來(lái)研究證實(shí)，以魚類、蔬果、豆類、橄欖油和紅酒為主的地中海飲食具有預(yù)防心血管疾病的作用[17]。地中海飲食中的紅酒、橄欖油等富含3，3-二甲基-1-丁醇，被證實(shí)能夠降低腸道菌群中與TMA、TMAO升高有關(guān)細(xì)菌的比例，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群抗AS可能是地中海飲食預(yù)防心血管疾病的作用機(jī)制之一[18]。

補(bǔ)充益生元及益生菌是調(diào)節(jié)腸道菌群最常用的方法之一。食物來(lái)源進(jìn)入腸道的益生菌已被證實(shí)具有調(diào)節(jié)血壓和血脂的作用，從而可預(yù)防AS的發(fā)生[19]。

糞便菌群移植常被用于治療腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸道感染性疾病[20]。研究發(fā)現(xiàn)，糞便菌群移植對(duì)與動(dòng)脈硬化密切相關(guān)的代謝綜合征具有調(diào)節(jié)改善作用。在進(jìn)行健康人糞便菌群移植6周后，代謝綜合征患者外周胰島素敏感性較前提升176%[21]。這提示糞便細(xì)菌移植可能在AS的預(yù)防和治療中具有應(yīng)用價(jià)值。但由于糞便菌群移植可能具有移入感染源和細(xì)菌內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)特定菌群進(jìn)行移植成為探索的新方向[22]。

5 中藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者腸道菌群紊亂的調(diào)節(jié)作用

5.1 中藥有效成分研究

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多種抗AS中藥有效成分需經(jīng)過(guò)腸道菌群代謝發(fā)揮作用，腸道菌群正常與否與中藥療效密切相關(guān)。如黃連的有效成分小檗堿，研究表明其水溶性差，腸道不易吸收，生物利用度低，通過(guò)腸道菌群的作用可代謝為去甲氧基產(chǎn)物和還原產(chǎn)物，增加機(jī)體對(duì)其吸收利用[23]。芍藥有效成分芍藥苷為雙環(huán)單萜類化合物，可經(jīng)過(guò)腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為芍藥苷元，便于人體吸收入血，從而發(fā)揮藥理活性作用[24]。此外，抗AS中藥有效成分中常見的黃酮類化合物、有機(jī)酸類化合物以及皂苷類化合物等，均需要腸道菌群的參與以發(fā)揮其藥理作用[25]。此外，特定的中藥配伍可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群代謝影響中藥療效，如黃連配伍吳茱萸可減慢黃連生物堿在腸道的代謝，延長(zhǎng)其在腸道內(nèi)停留時(shí)間，充分發(fā)揮抗炎、止瀉作用[26]。

5.2 單味中藥或復(fù)方研究

中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用包括增加有益菌以及減少有害菌。不同種類中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用不盡相同。補(bǔ)益類中藥中多糖成分含量較高，該類成分多具有改變腸道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)的作用[27]。研究表明，黨參、黃芪等補(bǔ)益中藥中的多糖可促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的生長(zhǎng)[28-29]。而清熱解毒類中藥對(duì)腸道有害菌的生長(zhǎng)具有更明顯的抑制作用[30]。長(zhǎng)期應(yīng)用清熱解毒類中藥，在抑制有害菌的同時(shí)，還會(huì)對(duì)腸道有益菌的生長(zhǎng)造成影響，造成新的腸道菌群失調(diào)，如黃芩、黃連解毒湯配伍等中藥及復(fù)方可減少雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌[31-32]，這可能為苦寒中藥損害脾胃的作用機(jī)制。

黃連具有確切的降脂、抗AS以及穩(wěn)定AS易損斑塊的作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，黃連生物堿對(duì)高脂高膽固醇飲食引起的腸道菌群多樣性降低具有保護(hù)作用[34]。黃連可增加腸道細(xì)菌中如Alcaligenes faecalis、Sporobacter termitidis、Akkermansia muciniphila，以及布氏菌屬、擬桿菌屬、丁酸菌屬和幽門菌這4種短鏈脂肪酸生產(chǎn)菌屬菌群豐度，從而調(diào)節(jié)脂代謝，保護(hù)腸道屏障功能，發(fā)揮抗AS作用[35-36]。金銀花、靈芝亦可對(duì)高脂飲食造成的腸道菌群失調(diào)具有保護(hù)作用[37-38]。中藥復(fù)方葛根芩連湯可調(diào)節(jié)腸道菌群，增加Clostridium leptum，降低Lactobacillus johnsonii和Stomatobaculum longum數(shù)量，從而調(diào)節(jié)血糖，預(yù)防AS的發(fā)生和進(jìn)展[39-40]。

6 展望

腸道菌群失調(diào)與AS及其相關(guān)心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)可影響TMAO等物質(zhì)代謝，促進(jìn)AS發(fā)生；腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可進(jìn)入血液，造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致AS的發(fā)生和發(fā)展。腸道菌群失調(diào)亦與高血壓、血脂異常、肥胖及2型糖尿病等AS危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂成為治療AS的新靶點(diǎn)。通過(guò)調(diào)整腸道菌群失衡的狀態(tài)，促進(jìn)益生菌，抑制致病菌，恢復(fù)腸道菌群平衡，使機(jī)體達(dá)到“扶正驅(qū)邪”“陰平陽(yáng)秘”的狀態(tài)，可能是中藥治療AS的生物學(xué)機(jī)制之一。目前，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群抗AS領(lǐng)域的研究顯示：腸道菌群可通過(guò)參與中藥及其相關(guān)有效成分的體內(nèi)代謝，增加機(jī)體對(duì)其吸收利用，以促進(jìn)其抗AS藥理作用的發(fā)揮；另外，中藥還可以通過(guò)增加益生菌、減少有害菌等途徑發(fā)揮抗AS及防治相關(guān)疾病的作用。

由于中藥成分和內(nèi)源性代謝物的復(fù)雜性以及人體內(nèi)腸道菌群多樣性，中藥作用于腸道菌群結(jié)構(gòu)與宿主共代謝的研究仍需進(jìn)一步開展。今后的研究中，應(yīng)充分利用基因測(cè)序等先進(jìn)生物學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與挖掘技術(shù)，深入分析中藥特定生物效應(yīng)與腸道菌群的種類、結(jié)構(gòu)及其內(nèi)源性代謝物之間的關(guān)系，探討中藥的生物學(xué)作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)，必將對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)一步發(fā)揮抗AS、防治相關(guān)心腦血管疾病提供新的思路和靶點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Turnbaugh PJ，Ley RE，Mahowald MA，et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest [J]. Nature，2006，444（7122）：1027-1031.

[2] Qin J，Li R，Raes J，Arumugam M，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing [J]. Nature，2010，464（7285）：59-65.

[3] Karlsson FH，F(xiàn)？覽k F，Nookaew I，et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome [J]. Nat Commun，2012，3：1245.

[4] Bogiatzi C，Gloor G，Allen-Vercoe E，et al. Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis [J]. Atherosclerosis，2018，273：91-97.

[5] Koeth RA，Wang Z，Levison BS，et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine，a nutrient in red meat，promotes atherosclerosis [J]. Nat Med，2013，19（5）：576-585.

[6] Charach G，Rabinovich A，Argov O，et al. The role of bile acid excretion in atherosclerotic coronary artery disease [J]. Int J Vasc Med，2012，2012：949672.

[7] Zhao L. The gut microbiota and obesity：from correlation to causality [J]. Nat Rev Microbio，2013，11（9）：639-647.

[8] Yang T，Santisteban MM，Rodriguez V，et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension [J]. Hypertension，2015，65（6）：1331-1340.

[9] Pluznick JL，Protzko RJ，Gevorgyan H，et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota- derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation [J]. Pnas，2013，110（11）： 4410-4415.

[10] Khalesi S，Sun J，Buys N，et al. Effect of probiotics on blood pressure：a systematic review and meta-analysis of randomized，controlled trials [J]. Eur J Nutr，2016，57（1）：95-106.

[11] Fu J，Bonder MJ，Cenit MC，et al. The Gut Microbiome contributes to a substantial proportion of the variation in blood lipids [J]. Circ Res，2015，117（9）：817-824.

[12] Karlsson FH，Tremaroli V，Nookaew I，et al. Gut metagenome in European women with normal，impaired and diabetic glucose control [J]. Nature，2013，498（7452）：99-103.

[13] Vrieze A，Out C，F(xiàn)uentes S，et al. Impact of oral vancomycin on gut microbiota，bile acid metabolism，and insulin sensitivity [J]. J Hepatol，2014，60（4）：824-831.

[14] David LA，Maurice CF，Carmody RN，et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome [J]. Nature，2014，505（7484）：559-563.

[15] Duncan SH，Belenguer A，Holtrop G，et al. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces [J]. Appl Environ Microbiol，2007， 73（4）：1073-1078.

[16] Marques FZ，Nelson EM，Chu PY，et al. High Fibre Diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in DOCA-salt hypertensive mice [J]. Circulation，2016，135（10）：964-977.

[17] Lopezgarcia E，Rodriguezartalejo F，Li TY，et al. The Mediterranean-style dietary pattern and mortality among men and women with cardiovascular disease [J]. Am J Clin Nutr，2014，99（1）：172-180.

[18] Courtin CM. Prebiotic and other health-related effects of cereal-derived arabinoxylans，arabinoxylan-oligosaccharides，and xylooligosaccharides [J]. Cri Rev Food Sci，2011，51（2）：178-194.

[19] Derrien M，Je VHV. Fate，activity，and impact of ingested bacteria within the human gut microbiota [J]. Trends Microbiol，2015，23（6）：354-366.

[20] Brandt LJ，Aroniadis OC，Mellow M，et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection [J]. Am J Gastroenterol，2012，107（7）：1079-1087.

[21] Vrieze A，Van NE，Holleman F，et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome [J]. Gastroenterology，2012，143（4）：913-916.

[22] Wymore MB，Wannemuehler JM，Phillips JG，et al. The altered schaedler flora：continued applications of a defined murine microbial community [J]. Ilar Journal，2015，56（2）：169-178.

[23] Liu CS，Zheng YR，Zhang YF，et al. Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability [J]. Fitoterapia，2016，109：274-282.

[24] Hsiu SL，Lin YT，Wen KC，et al. A deglucosylated metabolite of paeoniflorin of the root of Paeonia lactiflora and its pharmacokinetics in rats [J]. Planta Medica，2003，69（12）：1113-1118.

[25] 劉玉峰，胡延喜，王志萍，等.腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J].遼寧大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2017，44（4）：325-332.

[26] 門薇，陳穎，楊慶，等.不同配伍戊己丸的黃連生物堿在人源腸道菌群中的代謝研究[J].中國(guó)中藥雜志，2013， 38（3）：417-421.

[27] 劉晉仙，林永強(qiáng)，汪冰，等.中藥促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究，2015，34（9）：537-538.

[28] 王廣.黨參多糖對(duì)腸道菌群失調(diào)小鼠的調(diào)整作用機(jī)制的初步研究[D].佳木斯：佳木斯大學(xué)，2010.

[29] 張宇，沈宇，胡新俊，等.黃芪多糖對(duì)微生態(tài)調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究初探[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2012，24（2）：113-116.

[30] 吳國(guó)琳，余國(guó)友，盧雯雯.中藥復(fù)方對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（18）：3534-3537.

[31] 羅海燕，宋姍姍，黃暨生，等.黃芩苷對(duì)小鼠腸道菌群影響的量-時(shí)規(guī)律觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（32）：42-43.

[32] 譚俊青，潘慧娟，鐘力，等.黃連解毒組方顆粒劑對(duì)小鼠腸道菌群的影響[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，24（3）：69-73.

[33] Li H，He C，Wang J，et al. Berberine activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma to increase ather-osclerotic plaque stability in Apoe-/- mice with hyperhomocysteinemia [J]. J Diabetes Investig，2016，7（6）：824-832.

[34] 賀凱.黃連生物堿調(diào)節(jié)高脂C57BL/6J小鼠膽汁酸信號(hào)通路和腸道微生物改善血脂異常研究[D].重慶：西南大學(xué)，2017.

[35] Kai H，Hu Y，Hang M，et al. Rhizoma Coptidis alkaloids alleviate hyperlipidemia in B6 mice by modulating gut microbiota and bile acid pathways [J]. BBA - Mol Basis Dis，2016，1862（9）：1696-1709.

[36] Zhang X，Zhao Y，Xu J，et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats [J]. Sci Rep-UK，2015，5：14405.

[37] Wang JH，Bose S，Kim GC，et al. Flos Lonicera ameliorates obesity and associated endotoxemia in rats through modulation of gut permeability and intestinal microbiota [J]. PLoS One，2014，9（1）：e86117.

[38] Chang CJ，Lin CS，Lu CC，et al. Corrigendum：Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota [J]. Nat Commun，2017，8：16130.

[39] Xu J，Lian F，Zhao L，et al. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula [J]. Isme J，2015，9（3）：552-562.

[40] 章常華，馬廣強(qiáng)，鄧永兵，等.葛根芩連湯對(duì)KK-Ay糖尿病小鼠血漿中LPS、TNF-α、IL-6及腸道菌群的影響[J].中草藥，2017，48（8）：1611-1616.

（收稿日期：2018-09-19 本文編輯：蘇 暢）