潘鋒

2月28日是“世界罕見病日”，當(dāng)天，由罕見病發(fā)展中心（CORD）等主辦的“2019國際罕見病日北京發(fā)布會(huì)暨研討會(huì)”在京舉行，來自政府、醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)、患者及家屬等500多名各界代表出席研討會(huì)。與會(huì)的專家學(xué)者深入分析探討了我國罕見病現(xiàn)狀和所面臨的困境，為推動(dòng)罕見病事業(yè)發(fā)展獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。此次會(huì)議還發(fā)布了《消除罕見病患兒診斷壁壘調(diào)查結(jié)果和建議報(bào)告（中文版）》等3份罕見病研究報(bào)告。北京協(xié)和醫(yī)院副院長、中國罕見病聯(lián)盟秘書處秘書長張抒揚(yáng)教授在會(huì)上作了題為《中國罕見病醫(yī)療保障體系》的主題演講，她強(qiáng)調(diào)提升罕見病防治保障水平，實(shí)現(xiàn)罕見病研究重大突破，促進(jìn)罕見病藥物和技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新需要多方協(xié)作，形成合力。

罕見病的診療是關(guān)鍵

張抒揚(yáng)教授首先介紹說，大部分罕見病從小發(fā)病，疾病常常伴隨終身。罕見病病情大多進(jìn)展迅速，死亡率高，通常危及生命，多數(shù)病種還沒有明確有效的治療方法。罕見病通常被定義為發(fā)病率0.65‰至1‰的疾病。由于病種繁多且我國人口基數(shù)巨大，盡管罕見病發(fā)病率低，但我國罕見病患者總數(shù)預(yù)計(jì)仍會(huì)超過2000萬人，形成“罕見病并不罕見”的局面。罕見病缺醫(yī)少藥現(xiàn)象嚴(yán)重，在給患者造成生理心理傷害的同時(shí)，也給每個(gè)患者的家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。龐大的罕見病群體涉及到千千萬萬個(gè)家庭，所以這個(gè)大群體的社會(huì)心理問題、健康問題同樣不容忽視，我國罕見病保障工作面臨巨大挑戰(zhàn)。

“罕見病早期發(fā)現(xiàn)和診斷十分重要，核心環(huán)節(jié)在于診療，診療是關(guān)鍵?！睆埵銚P(yáng)教授強(qiáng)調(diào)說。張抒揚(yáng)教授同時(shí)指出，目前醫(yī)學(xué)界還不清楚中國都有哪些罕見病病種，罕見病患者有多少人，罕見病患者都在哪里，各種罕見病的患病率和年發(fā)病率是多少，不同罕見病的診療難點(diǎn)是什么，標(biāo)準(zhǔn)診療流程、標(biāo)化臨床路徑和有效治療方法都是什么。中國罕見病患者的診療還面臨很多困境：一方面是疾病診斷困難，誤診、漏診現(xiàn)象突出；罕見病確診后沒有有效的治療藥物；有的罕見病雖有藥可治，但由于種種原因還未在國內(nèi)上市；另一方面，我國具備罕見病診療能力的醫(yī)生極少，缺乏罕見病診療常規(guī)和指南，罕見病可治病種較少。一項(xiàng)針對285名醫(yī)生的調(diào)查顯示，受訪醫(yī)生中三成醫(yī)生不了解罕見病，絕大多數(shù)醫(yī)生支持出臺(tái)罕見病政策；超過半數(shù)受訪醫(yī)生年接診罕見病人數(shù)少于5人，這些受訪醫(yī)生來自24個(gè)學(xué)科，27個(gè)省份，其中71%來自三甲醫(yī)院。由于很多醫(yī)生不了解罕見病，極少考慮對患者進(jìn)行篩查和臨床遺傳咨詢，誤診漏診現(xiàn)象并不少見。每位患者平均要經(jīng)過5到10名的醫(yī)生診治后才能做出正確診斷，大部分患者在輾轉(zhuǎn)多個(gè)醫(yī)院后才能最終確診，少則5年，長的甚至需要十幾年、二十年才能得到診斷，因此急需通過組織開展人才培訓(xùn)，進(jìn)一步提升臨床醫(yī)生的罕見病認(rèn)識(shí)和診斷能力。

2018年5月22日，國家衛(wèi)健委、科技部等五部門聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病目錄》，共涉及121種罕見病。張抒揚(yáng)教授介紹，針對當(dāng)前我國普遍面臨的罕見病診療水平不高、診斷治療經(jīng)驗(yàn)和能力欠缺等問題，為進(jìn)一步規(guī)范罕見病診療，提高醫(yī)務(wù)工作者識(shí)別、診斷、治療罕見病的能力，受國家衛(wèi)健委委托，罕見病診療與保障專家委員會(huì)辦公室牽頭組織全國近百位專家編寫、八十余位權(quán)威專家審稿，于2月27日在北京協(xié)和醫(yī)院正式發(fā)布了我國第一部《罕見病診療指南（2019年版）》（以下簡稱“指南”）。指南總計(jì)70萬字，對《第一批罕見病目錄》中的121種罕見病詳細(xì)闡述了定義、病因和流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、鑒別診斷和治療，并在每一種罕見病的最后提出了診療流程，充分體現(xiàn)了指南對罕見病診療實(shí)踐的規(guī)范性、指導(dǎo)性和實(shí)用性。指南將由人民衛(wèi)生出版社出版，并將罕見病知識(shí)和指南納入到互聯(lián)網(wǎng)+出版和臨床助手APP，以更豐富更靈活的形式，多層次、多角度地展示罕見病知識(shí)和指南，更好地幫助基層醫(yī)生了解罕見病，掌握罕見病診治要點(diǎn)。張抒揚(yáng)教授說，指南的發(fā)布對提升我國罕見病規(guī)范化診療水平具有重要的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義，中國罕見病聯(lián)盟將匯聚各方力量積極推進(jìn)相關(guān)工作的開展。

讓患者有藥可用

張抒揚(yáng)教授說，缺醫(yī)少藥是罕見病患者群體面臨的諸多困境中最突出的一個(gè)問題，而我國患者可選的藥品更少。研討會(huì)上發(fā)布的《“國家首批罕見病名錄”全球藥物梳理報(bào)告》披露，美國、歐盟及日本針對74種罕見病共有162種治療藥物上市，其中有83種藥物已在中國上市，涉及53種罕見病，但在中國有明確注冊罕見病適應(yīng)證的藥物僅有55種，僅涉及31種罕見病，并且只有覆蓋23種罕見病的36種藥物納入醫(yī)保。

北京協(xié)和醫(yī)院作為全國疑難重癥診治指導(dǎo)中心，長期致力于罕見病診療和研究工作。北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家機(jī)構(gòu)于2018年10月24日發(fā)起成立中國罕見病聯(lián)盟，聯(lián)盟的首要任務(wù)就是探索中國罕見病患者的用藥方案，特別是針對引入國外已上市但未進(jìn)入中國的罕見病藥品開展購藥探索，以盡可能滿足罕見病患者的強(qiáng)烈用藥需求。

張抒揚(yáng)教授介紹，腎上腺皮質(zhì)癌是一種罕見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。根據(jù)估算，目前我國每年約發(fā)生600例，僅北京協(xié)和醫(yī)院就有約50例患者。米托坦是治療腎上腺皮質(zhì)癌的一線藥物，臨床研究表明，米托坦輔助治療可將患者死亡率從55%降低到25%，生存期從52個(gè)月延長至110個(gè)月。米托坦適用于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)和不可手術(shù)切除的患者，較常規(guī)化療有明顯優(yōu)勢。但米托坦全球僅有歐洲一家公司生產(chǎn)，尚未在中國獲準(zhǔn)上市銷售，因此國內(nèi)腎上腺皮質(zhì)癌患者只能通過境外代購等方式獲得藥品，不僅手續(xù)冗繁，且有時(shí)還不能保證供應(yīng)?！坝兴幙芍危I藥太難”的現(xiàn)象往往令患者“望藥興嘆”。

張抒揚(yáng)教授說，在中國罕見病聯(lián)盟協(xié)調(diào)下，經(jīng)過多方努力，北京協(xié)和醫(yī)院通過一次性進(jìn)口的方式將米托坦引入中國。米托坦從原廠家直接采購，采購記錄全程可追溯，廠家提供藥檢報(bào)告，藥品的檢測和記錄也得到相關(guān)部門支持，米托坦進(jìn)入國內(nèi)后儲(chǔ)存于協(xié)和大藥房。同時(shí)，北京協(xié)和醫(yī)院還建立了米托坦體內(nèi)血藥濃度測定方法，通過定期檢測患者血清藥物濃度，及時(shí)指導(dǎo)臨床調(diào)整用藥劑量，保證治療安全和得到更好的臨床效果。特購米托坦的嘗試打破了罕見病患者在買藥和用藥諸多環(huán)節(jié)的障礙，開啟了罕見病臨床急需藥物在國內(nèi)快速“落地”的先河。

罕見病藥物的治療成本和疾病患病人數(shù)有高度相關(guān)性，患病人群越小，藥物的市場售價(jià)就可能越高，近十年在全球上市的許多罕見病藥品都屬于高值藥品。在沒有醫(yī)療保障政策扶持的情況下，罕見病患者對藥品的可及性仍然存在巨大障礙。張抒揚(yáng)教授介紹說，近年來各地積極試點(diǎn)開展罕見病藥物保障探索，如甲型血友病的保障模式就很值得借鑒。北京戶籍18歲以下甲型血友病兒童患者，接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量預(yù)防治療方案的費(fèi)用80%由醫(yī)保支付，20%由慈善基金會(huì)承擔(dān)，實(shí)現(xiàn)了患者零支付。這樣不僅盡可能地避免患兒致殘，而且能讓患兒回歸社會(huì)，成為一個(gè)“我跟你沒有什么不一樣”的人，這也正是罕見病患者的最大呼聲。相信在國家大力支持下，在社會(huì)各方的協(xié)同努力下，罕見病患者治療負(fù)擔(dān)問題將能夠越來越多地得到解決。近2年來，國家在政策層面大力推進(jìn)罕見病藥物可及性。2018年6月20日，國務(wù)院常務(wù)會(huì)議要求對治療罕見病的藥品和防治嚴(yán)重危及生命疾病的部分藥品簡化上市要求；2019年2月22日，財(cái)政部、海關(guān)總署等聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于罕見病藥品增值稅政策的通知》，決定從3月1日起，首批21個(gè)罕見病藥品和4個(gè)原料藥國內(nèi)環(huán)節(jié)可選擇按照簡易辦法、依照3%征收率計(jì)算繳納增值稅，進(jìn)口環(huán)節(jié)減按3%征收增值稅，這意味著我國罕見病藥費(fèi)將進(jìn)一步降低。

認(rèn)真做好罕見病患者計(jì)數(shù)工作

張抒揚(yáng)教授說，我國罕見病工作目標(biāo)是確定中國罕見病定義，明確罕見病患者情況和分布，有針對性地制定罕見病支持政策和預(yù)防策略，為孤兒藥及相關(guān)方法的研發(fā)提供參考，縮短確診時(shí)間，降低誤診率，提高診療效果。但目前我國2000萬罕見病患者的數(shù)量是推算出來的，對此一定要有客觀分析，這也是我國罕見病工作的一大挑戰(zhàn)。只有清楚了中國罕見病病種和人群到底有多大，發(fā)病率和患病率是多少，才能為政府決策和企業(yè)新藥研發(fā)提供依據(jù)。

張抒揚(yáng)教授分享了歐洲的Orphanet罕見病登記平臺(tái)的經(jīng)驗(yàn)。Orphanet已經(jīng)注冊登記了6000多名罕見患者，其中70%兒童發(fā)病，12%成人發(fā)病，18%為兒童和成人均可發(fā)病。Orphanet數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)包括各類罕見病群體的患病率和發(fā)病率，根據(jù)登記數(shù)據(jù)可估算歐洲罕見病患者數(shù)量，包括罕見腫瘤患病情況，罕見病發(fā)病區(qū)域特點(diǎn)，罕見的不良反應(yīng)，不同罕見病患病率區(qū)間的患者分布，從而確定高頻罕見病病種，預(yù)測歐洲各國罕見病患者人數(shù)等。通過分析發(fā)現(xiàn)，歐洲現(xiàn)有的430萬罕見病患者多數(shù)集中在390種罕見疾病上，由此明確了方向，首先要重點(diǎn)解決這390種罕見病問題。Orphanet平臺(tái)可溯源患者，幫助醫(yī)生和社會(huì)對他們開展診療和救助。

“如果我們不能計(jì)數(shù)罕見病患者，罕見病患者將無指望。”張抒揚(yáng)教授說，做好罕見病病例登記，建立罕見病患者全生命周期健康檔案，對于掌握我國罕見病發(fā)病流行情況，提高診療水平，加快新藥研發(fā)，制定完善管理與保障政策具有現(xiàn)實(shí)意義。國家罕見病注冊登記系統(tǒng)（NRDRS）是由北京協(xié)和醫(yī)院負(fù)責(zé)建設(shè)的國家級罕見病在線注冊登記平臺(tái)。從無到有，NRDRS依托國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專項(xiàng)“罕見病臨床隊(duì)列研究”項(xiàng)目，是我國第一個(gè)系統(tǒng)的完整的罕見病注冊登記系統(tǒng)。但與其他研究不同的是，NRDRS看似一個(gè)課題，但其中包括很多子課題，一個(gè)罕見病就是一個(gè)研究課題。NRDRS建設(shè)目標(biāo)是，聯(lián)合優(yōu)勢單位形成全國罕見病研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，形成統(tǒng)一的罕見病注冊登記技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，在全國范圍內(nèi)開展罕見病注冊登記研究，搭建罕見病直報(bào)系統(tǒng)。目前NRDRS主要包括四個(gè)方面的功能，即罕見病注冊登記，罕見病知識(shí)庫，數(shù)據(jù)多級共享，動(dòng)態(tài)信息展示，系統(tǒng)可支持131種罕見病注冊登記。

張抒揚(yáng)教授介紹，NRDRS的建設(shè)原則一是規(guī)范，內(nèi)容包括注冊登記研究方案，診斷標(biāo)準(zhǔn)，病例認(rèn)定與審核，診斷相關(guān)數(shù)據(jù)，病例錄入與核心數(shù)據(jù)，病例隨訪周期，隨訪表格等。二是開放，罕見病基本特點(diǎn)和病例分布概況，中英文罕見病知識(shí)庫及術(shù)語工具，合作研究單位形成群組，數(shù)據(jù)與資源的共享。三是長期，隨疾病自然病程進(jìn)行病例的長期隨訪，病例持續(xù)登記，課題完成后將持續(xù)登記。四是發(fā)展，NRDRS項(xiàng)目于2016年12月正式啟動(dòng)，2017年7月NRDRS上線，2019年2月131種罕見病在線登記總計(jì)33 255病例，預(yù)計(jì)2019年6月將超過40 000病例隨訪，2020年6月將超過50 000病例。NRDRS還將不斷進(jìn)行系統(tǒng)優(yōu)化，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量控制水平，加強(qiáng)隨訪更新和建立數(shù)據(jù)分析模型，助推罕見病早發(fā)現(xiàn)早治療。

以服務(wù)患者為己任

張抒揚(yáng)教授介紹，北京協(xié)和醫(yī)院作為國家疑難重癥罕見病診治指導(dǎo)中心、全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的國家級牽頭醫(yī)院，將按照國家衛(wèi)健委的政策要求，發(fā)揮自身優(yōu)勢，引領(lǐng)各級醫(yī)院提升罕見病診療水平。為方便罕見病患者避免過多無效轉(zhuǎn)診和得到及時(shí)確診，北京協(xié)和醫(yī)院專門開設(shè)了罕見病門診，這標(biāo)志著北京協(xié)和醫(yī)院將為罕見病患者提供更方便的服務(wù)，縮短診斷時(shí)間，減少誤診率。罕見病門診將收集患者的有效資料進(jìn)行整合和匯總，收集患者標(biāo)本、數(shù)據(jù)進(jìn)入NRDRS登記系統(tǒng)并給出相關(guān)建議和遺傳咨詢，還將根據(jù)患者病情及并發(fā)癥聯(lián)系相關(guān)?？崎T診，對罕見病門診患者進(jìn)行轉(zhuǎn)診和會(huì)診，同時(shí)開展罕見病遺傳咨詢，在基因檢測報(bào)告完成后組織臨床、遺傳學(xué)相關(guān)科室進(jìn)行會(huì)診，聯(lián)合患者及家屬講解報(bào)告，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。

“罕見病用藥利好切實(shí)落地，關(guān)鍵在醫(yī)院?！睆埵銚P(yáng)教授說，為加強(qiáng)我國罕見病管理，提高罕見病診療水平，國家衛(wèi)健委2019年2月15日發(fā)布《建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》。協(xié)作網(wǎng)由在全國范圍遴選出的罕見病診療能力較強(qiáng)，診療病例較多的324家醫(yī)院組成，北京協(xié)和醫(yī)院為國家級牽頭醫(yī)院，四川大學(xué)華西醫(yī)院等32家為省級牽頭醫(yī)院，北京醫(yī)院等291家醫(yī)院為成員醫(yī)院。根據(jù)國家衛(wèi)健委要求，國家級和省級牽頭醫(yī)院主要負(fù)責(zé)牽頭制定完善協(xié)作網(wǎng)工作機(jī)制，制定相關(guān)工作制度或標(biāo)準(zhǔn)，組織開展培訓(xùn)和學(xué)術(shù)會(huì)議，接收成員醫(yī)院轉(zhuǎn)診的疑難危重罕見病患者并協(xié)調(diào)轄區(qū)內(nèi)協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源進(jìn)行診療，將診斷明確、處于恢復(fù)期或穩(wěn)定期的患者轉(zhuǎn)診至成員醫(yī)院，制訂隨訪治療方案，指導(dǎo)成員醫(yī)院開展工作等。成員醫(yī)院主要負(fù)責(zé)一般罕見病患者的診療和長期管理，及時(shí)將疑難危重罕見病患者轉(zhuǎn)診至牽頭醫(yī)院，按照牽頭醫(yī)院制訂的隨訪治療方案做好患者的接續(xù)管理工作。國家衛(wèi)健委同時(shí)要求加強(qiáng)罕見病臨床研究。協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院可聯(lián)合高等院校、科研院所等機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)罕見病診療基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，推動(dòng)專業(yè)水平的提高和學(xué)科融合，并在信息共享、能力建設(shè)和技術(shù)研發(fā)等方面加強(qiáng)國際交流與合作。

演講到最后，張抒揚(yáng)教授介紹了不久前在美國紐約參加的罕見病非政府組織委員會(huì)第二次全體會(huì)議的情況。她在會(huì)上向來自聯(lián)合國機(jī)構(gòu)、國際非政府組織、各國政府、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的百名代表分享了我國應(yīng)對罕見病的政策及戰(zhàn)略。與會(huì)代表一致表示，中國政府、研究團(tuán)隊(duì)和社會(huì)組織等在罕見病診療和保障體系等方面做了大量工作，中國的方案和經(jīng)驗(yàn)將對全球罕見病診治具有現(xiàn)實(shí)參考意義。

專家簡介

張抒揚(yáng)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院副院長兼中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院副校長。世界醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)委員，中國罕見病聯(lián)盟秘書處秘書長。作為一名跨學(xué)科的臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理和慢病管理專家，組織領(lǐng)導(dǎo)并參與了30余項(xiàng)國際和國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)，目前已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)論文150多篇。