鄭志高 馮水土 洪東花 林雨標(biāo) 范鑫

[摘要] 目的 探討不同EGFR突變狀態(tài)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者用EGFR-TKIs藥物療效以及不同因素對預(yù)后的影響。方法 方便收集2015年2月—2017年2月該院100例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。根據(jù)患者EGFR突變狀態(tài)分為突變陽性組和突變陰性組。上述患者治療方案為厄洛替尼片口服、輔助全腦放療聯(lián)合對癥治療。對比突變陽性組和突變陰性組實體瘤客觀療效；兩組1年生存率和2年生存率；兩組無進(jìn)展生存期；分析影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存期的因素。結(jié)果 突變陽性組客觀療效（56%）明顯高于突變陰性組（26%），結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.371，P<0.05）；突變陽性組1年生存率和2年生存率明顯高于突變陰性組，兩組分別為（92%、56%）、（66%、26%），結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.288，7.281，P<0.05）；COX回歸模型提示年齡、EGFR突變、顱外肺部病灶是否控制為影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存期的因素。結(jié)論 EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移者接受EGFR-TKIs藥物治療后比EGFR突變陰性者有更好的療效及生存期，影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素有年齡、EGFR突變、顱外肺部病灶。

[關(guān)鍵詞] EGFR突變；非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；預(yù)后

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）01（c）-0032-03

The Efficacy of EGFR-TKIs in Patients with Different EGFR Mutation Status in Patients with Non-small Cell Lung Cancer and the Influence of Different Factors on Prognosis

ZHENG Zhi-gao， FENG Shui-tu， HONG Dong-hua， LIN Yu-biao， FAN Xin

Department of Oncology， Haicang Hospital of Xiamen， Xiamen， Fujian Province， 361021 China

[Abstract] Objective To investigate the effect of EGFR-TKIs on the prognosis of patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer with brain metastases and different factors. Methods The clinical data of 100 patients with non-small cell lung cancer brain metastases from February 2015 to February 2017 were convenient collected. According to the patient's EGFR mutation status， the mutation-positive group and the mutation-negative group were classified. The above treatment plan for patients was oral erlotinib tablets， adjuvant whole brain radiotherapy combined with symptomatic treatment. The objective efficacy of the solid tumors in the mutation-positive group and the mutation-negative group were compared. The 1-year survival rate and 2-year survival rate of the two groups were compared. The progression-free survival of the two groups was analyzed. The factors affecting the progression-free survival of patients with non-small cell lung cancer with brain metastasis were analyzed. Results The objective efficacy of the mutation-positive group （56%） was significantly higher than that of the mutation-negative group （26%）. The results were different （χ2=5.371， P<0.05）. The 1-year survival rate and 2-year survival rate of the mutation-positive group were significantly higher. In the mutation-negative group， the two groups were （92%， 56%）， （66%， 26%）， and the results were different （χ2=6.288， 7.281， P<0.05）； COX regression model suggested age， EGFR mutation， extracranial lung lesions controlled as factors affecting progression-free survival in patients with non-small cell lung cancer brain metastases. Conclusion EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer patients with EGFR-TKIs have better efficacy and survival than those with negative EGFR mutations. The prognostic factors affecting non-small cell lung cancer patients with brain metastasis include age， EGFR mutation， and cranial external lung lesions.

[Key words] EGFR mutation； Non-small cell lung cancer； Brain metastasis； Prognosis

腫瘤嚴(yán)重威脅著人類健康，近幾年肺癌的發(fā)病率急速上升，非小細(xì)胞肺癌為肺癌最多見的病理類型，占比約有85%[1]。非小細(xì)胞肺癌早期確診率低，大部分患者初診時已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移為最常見的部位表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）在治療非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮重要的作用，EGFR突變陽性是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后良好的標(biāo)志，即EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性與EGFR突變陰性患者的療效有一定差異[2]。但是目前有關(guān)EGFR-TKIs治療腦轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者的研究較少，同時缺乏不同EGFR突變狀態(tài)患者的跟蹤隨訪報道，難以評價EGFR-TKIs藥物對不同EGFR突變狀態(tài)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效[3]。為此該文方便收集2015年2月—2017年2月該院100例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，分析EGFR-TKIs藥物治療不同EGFR突變狀態(tài)患者的療效，同時分析影響患者預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集該院100例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。根據(jù)患者EGFR突變狀態(tài)分為50例突變陽性組和50例突變陰性組。研究組男24例，女26例，年齡42～68歲，平均年齡（52.63±15.28）歲。對照組男25例，女25例，年齡43～69歲，平均年齡（51.37±16.15）歲。兩組性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①患者原發(fā)肺部病灶有病理學(xué)證實，腦轉(zhuǎn)移通過腦部CT證實。②腦轉(zhuǎn)移灶未接受手術(shù)治療。③知情同意，自愿參加試驗，研究所選病例經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重要臟器功能不全者。②主客觀原因放棄治療者。③伴有其他惡性腫瘤者。④臨床資料不完整者。

1.4 治療方法

①突變陽性組和突變陰性組口服EGFR-TKIs藥物厄洛替尼片（國藥準(zhǔn)字J20170030，批號201509112），150 mg/d，服用至患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或疾病出現(xiàn)進(jìn)展（表現(xiàn)為肺部病灶或腦部轉(zhuǎn)移灶增大和/伴胸腔積液）。②輔助全腦放療，mVeX射線，劑量為40 Gy，2 Gy/次，總計20次，每周治療5 d，休息2 d。③對癥治療予甘露醇脫水，降煩壓，地塞米松減輕腦水腫。

1.5 觀察指標(biāo)

對比突變陽性組和突變陰性組實體瘤客觀療效；兩組1年生存率和2年生存率；兩組無進(jìn)展生存期；分析影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存期的因素。

1.5.1 實體瘤客觀療效 參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4]實體瘤客觀療效分為：完全緩解：全部病灶消失，時間大于4周。部分緩解：CT影像學(xué)表現(xiàn)上基線病灶減少30%，時間維持3～4周。疾病進(jìn)展：CT影像學(xué)表現(xiàn)上基線病灶增加20%或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定：CT影像學(xué)表現(xiàn)上基線病灶有減少但未達(dá)部分緩解，增加未達(dá)到疾病進(jìn)展。

1.5.2 生存率 從腦轉(zhuǎn)移到末次隨訪時存活患者的比例[4]。

1.5.3 無進(jìn)展生存期 開始口服EGFR-TKIs藥物到顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的時間[4]。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料[n（%）]χ2檢驗，計量資料（x±s）t檢驗，生存分析采取COX回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 突變陽性組和突變陰性組實體瘤客觀療效

突變陽性組實體瘤客觀療效（56%）明顯高于突變陰性組（26%），結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.371，P<0.05），見表1。

2.2 兩組1年生存率和2年生存率

突變陽性組1年生存率和2年生存率明顯高于突變陰性組，兩組分別為（92%、56%）、（66%、26%），結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.288，7.281，P<0.05），見表2。

2.3 兩組無進(jìn)展生存期

突變陽性組無進(jìn)展生存期（17.52±4.32）個月明顯長于突變陰性組（8.43±1.25）個月，結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.83，P<0.05）。

2.4 影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存期的因素

COX回歸模型提示年齡、EGFR突變、顱外肺部病灶是否控制為影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存期的因素，見表3。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是一種發(fā)病率高、惡性度大的腫瘤?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)近幾年取得長足的進(jìn)步，分子靶向藥物可針對腫瘤關(guān)鍵受體，精確殺傷腫瘤細(xì)胞，為非小細(xì)胞肺癌患者帶來希望[5]。相關(guān)研究指出EGFR-TKIs藥物可延長非小細(xì)胞肺癌患者中位生存期8.5～13.9個月。目前EGFR-TKIs藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的報道較少，該研究以此為切入點進(jìn)行分析。

研究發(fā)現(xiàn)突變陽性組實體瘤客觀療效明顯高于突變陰性組，結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。即EGFR突變陽性的患者更能從EGFR-TKIs藥物的治療中收益。EGFR是酪氨酸激酶受體家族的一員，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和調(diào)亡。EGFR-TKIs可競爭性結(jié)合酪氨酸激酶磷酸化位點，抑制腫瘤下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[6]。歐洲、美國及我國大型臨床研究顯示EGFR-TKIs可延長非小細(xì)胞腫癌患者無病生存期[7]。目前研究指出EGFR基因突變陽性者在接受EGFR-TKIs治療中更能提高近期客觀療效。同時還有研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變者接受EGFR-TKIs治療后，中位腦轉(zhuǎn)移后生存期為21個月，無EGFR突變者為11個月，這與該研究基本一致。該文發(fā)現(xiàn)突變陽性組無進(jìn)展生存期（17.52±4.32）個月明顯長于突變陰性組（8.43±1.25）個月，結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。還有學(xué)者收集391例肺癌患者，分為EGFR突變陽性組和EGFR突變陰性組，前者和后者1年生存率和2年生存率分別為，兩組分別為（88%、62%）、（64%、33%），與該次研究一致。同時還有研究指出突變陽性組無進(jìn)展生存期（16.45±3.22）個月明顯長于突變陰性組（7.55±1.13）個月，與該次研究一致。

此外該文還發(fā)現(xiàn)年齡、EGFR突變、顱外肺部病灶是否控制為影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無進(jìn)展生存期的因素。這為臨床醫(yī)生在使用EGFR-TKIs藥物時提供一定參考意見，即高齡、EGFR突變陰性及顱外肺部病灶未得到有效控制者在服用EGFR-TKIs藥物后，可能治療效果較差[8]。

綜上所述，該文認(rèn)為EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移者接受EGFR-TKIs藥物治療后比EGFR突變陰性者有更好的療效及生存期，影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素有年齡、EGFR突變、顱外肺部病灶。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張裘，沈倩.EGFR突變陽性且經(jīng)EGFR-TKI治療后緩慢進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合化療對療效的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（11）：1105-1107.

[2] 洪永忠，陳延偉，艾文，等.深圳市164例非小細(xì)胞肺癌EGFR突變分析[J].武漢大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版2018（5）：1-4.

[3] 谷耀偉.吉非替尼聯(lián)合化療在晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用[J].藥品評價，2018，15（10）：40-42，56.

[4] 沈誠，周坤，車國衛(wèi).微小RNA和EGFR突變在非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移機制中的研究進(jìn)展[J].中國胸心血管外科臨床雜志，2018，25（5）：440-444.

[5] 屈濤，張昕，楊晟，等.青年與老年EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床病理特征及療效觀察[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2018，5（25）：60-62.

[6] 王謹(jǐn)，陳明，鄭媚美.EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移：EGFR-TKI與放射治療能否“珠聯(lián)璧合”？[J].循證醫(yī)學(xué)，2018，18（1）：33-35，39.

[7] 張崇國，王繼榮，李娟，等.非小細(xì)胞肺癌EGFR突變狀態(tài)不明患者化療和靶向治療的生存分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2018，15（5）：107-112.

[8] 呂杰.不同治療方案對EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版，2017，9（12）：63-66.

（收稿日期：2018-10-22）