付俊霞 馬蕾 吳子旭

視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病的早期孤立表現(xiàn)，也可由感染或全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病引起[1]。依據(jù)最新頒布的中國ON診斷和治療專家共識(shí)，ON可分為：(1)特發(fā)性O(shè)N，包括特發(fā)性脫髓鞘性O(shè)N或多發(fā)性硬化相關(guān)性O(shè)N(multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON)、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性O(shè)N及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)ON；(2)感染或感染相關(guān)的ON；(3)自身免疫性O(shè)N；(4)其他無法分類的ON[2]。ON與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)密切相關(guān)[3]。ON的發(fā)病率高，發(fā)病年齡輕，致盲率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)、家庭造成極大的負(fù)擔(dān)[4]。目前關(guān)于ON的臨床研究仍缺乏大樣本、多中心的數(shù)據(jù)分析[5]。本研究旨在對(duì)山西地區(qū)有詳細(xì)臨床實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查資料的ON患者進(jìn)行回顧性研究，為ON的診治和預(yù)防提供數(shù)據(jù)資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2018年3月在山西省眼科醫(yī)院眼底病科確診為ON患者的臨床資料。ON的診斷參照美國ON研究小組(optic neuritis study group)2014年提出的標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)伴或不伴眼痛的急性視力下降；(2)神經(jīng)纖維束損害相關(guān)的視野異常；(3)存在相對(duì)性傳入性瞳孔功能障礙(relative afferent papillary defect，RAPD)和(或)視覺誘發(fā)電位(visual evoked potentials，VEP)異常；(4)無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和浸潤性視神經(jīng)病的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；(5)不具有導(dǎo)致急性視力下降的視網(wǎng)膜疾病和其他眼部、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。排除觀察期間同一患者第二次入院的3例及病例資料記錄不全者5例，最終共67例85眼納入研究。所有患者按年齡分為A組(≤18歲)、B組(>18～45歲)、C組(>45歲)三組，對(duì)比三組性別、抗體、出院最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、入院BCVA。

1.2 檢測(cè)項(xiàng)目所有患者均行眼部檢查：BCVA、眼壓、裂隙燈、眼底照相、VEP、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、30°視野檢查(矯正視力大于0.1者)、眼眶MRI(平掃+增強(qiáng)掃描)檢測(cè)等，同時(shí)進(jìn)行常規(guī)血液學(xué)檢查：血沉、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)、肝功能、腎功能、NMO抗體、髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體。

所有小數(shù)視力轉(zhuǎn)換成最小分辨角對(duì)數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR)視力[7]，其中數(shù)指為2.3 logMAR，手動(dòng)為2.6 logMAR，光感為2.9 logMAR，無光感為3.0 logMAR。

OCT觀察指標(biāo)：患者治療前雙眼視盤周圍神經(jīng)纖維層(peripaillary retinal nerve fiber layer，pRNFL)厚度及8個(gè)方位pRNFL厚度，即鼻上方(NU)、上方鼻側(cè)(SN)、上方顳側(cè)(ST)、顳上方(TU)、顳下方(TL)、下方顳側(cè)(IT)、下方鼻側(cè)(IN)、鼻下方(NL)；視盤參數(shù)：杯盤面積比、杯盤垂直比、杯盤水平比、盤沿面積、視盤面積、杯容積；黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(macular ganglion cell layer，mGCL)平均厚度、上方mGCL厚度、下方mGCL厚度及黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(macular ganglion cell complex，mGCC)的局部丟失體積(focal loss volume，F(xiàn)LV)、整體丟失體積(global loss volume，GLV)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。χ2檢驗(yàn)比較不同年齡組性別、抗體、出院BCVA、入院BCVA及兩種抗體陽性患者出院BCVA、入院BCVA情況。t檢驗(yàn)對(duì)比患眼和健眼pRNFL厚度和8個(gè)方位pRNFL厚度、視盤參數(shù)、mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將所有患者的性別、眼別、年齡、發(fā)病季節(jié)、高血壓、糖尿病、對(duì)側(cè)眼視神經(jīng)萎縮、高度近視、病程、NMO抗體、MOG抗體、眼眶MRI、視盤水腫等校正后，采用多元線性回歸分析它們與患眼平均pRNFL厚度、視盤參數(shù)之間的關(guān)系。對(duì)P<0.05者，用Spearman相關(guān)分析其與平均pRNFL厚度的相關(guān)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 基本情況67例(85眼)患者中，發(fā)病季節(jié)：冬季28例(41.8%)，秋季18例(26.9%)，春季16例(23.9%)，夏季5例(7.5%)；發(fā)病年齡7～69(40.1±16.1)歲；雙眼發(fā)病者18例，單眼發(fā)病者49例，其中右眼25例，左眼24例；男24例(35.8%)，女43例(64.2%)，男女比約1.01.8；復(fù)發(fā)性O(shè)N者8例(11.9%)，其中6例為NMO抗體陽性；49眼(57.6%)入院BCVA小于1.7 logMAR；55例患者發(fā)病前無明確的誘因，6例發(fā)病前有感冒病史，5例有勞累、熬夜、失眠病史，1例頭疼。58例(86.6%)患者從發(fā)病到住院時(shí)間在15 d以內(nèi)。按年齡分組，A組4例5眼、B組36例47眼、C組27例33眼，三組均女性居多；A組MOG抗體陽性者多，B組、C組NMO抗體陽性者多；A組患者入院BCVA≤2.0 logMAR、出院BCVA<1.0 logMAR的患眼均占80.0%，而B組、C組入院BCVA、出院BCVA均相對(duì)差，但三組在性別、抗體、出院BCVA、入院BCVA上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見表1。

絕大多數(shù)患者以突發(fā)視力下降和視物遮擋為首發(fā)癥狀就診。67例患者中，MOG抗體陽性者6例9眼，NMO抗體陽性者15例17眼。NMO抗體陽性者入院BCVA、出院BCVA均較MOG抗體陽性者差，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。見表2。

表1 不同年齡組基本情況比較

項(xiàng)目A組B組C組χ2值P值抗體情況/例 NMO抗體(+)0876.0220.083 MOG抗體(+)231性別/例 男11672.5180.305 女32020入院BCVA/眼 >2.0 logMAR120215.2860.097 ≤2.0 logMAR42712出院BCVA/眼 <1.0 logMAR423171.7480.526 ≥1.0 logMAR12416

2.2 OCT檢查結(jié)果pRNFL厚度分析：患眼8個(gè)方位pRNFL及平均pRNFL厚度均較健眼增厚，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.000，見表3)。視盤參數(shù)分析：患眼較健眼杯盤面積比、杯盤垂直比、杯盤水平比、杯容積均減小，盤沿面積、視盤面積均增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.000，見表4)。mGCL厚度分析：患眼與健眼上方、下方和平均mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05，見表5)。

2.3 相關(guān)性分析多元線性回歸分析：僅年齡、視盤水腫與患眼平均pRNFL厚度相關(guān)(r=0.539、0.916，P=0.015、0.000)。Spearman相關(guān)性分析：視盤水腫與患眼平均pRNFL厚度存在正相關(guān)(r=0.728，P=0.000)，年齡與患眼盤周平均pRNFL厚度不相關(guān)(r=0.148，P=0.461)。

表2 NMO和MOG抗體陽性者出院BCVA、入院BCVA情況

項(xiàng)目MOG抗體(+)NMO抗體(+)χ2值P值出院BCVA/眼 ≤2.0 logMAR9(100.0%)6(35.3%)10.0940.002 >2.0 logMAR011(64.7%)入院BCVA/眼 ≤2.0 logMAR9(100.0%)5(29.4%)11.7980.001 >2.0 logMAR012(70.6%)

表3 ON患者患眼和健眼8個(gè)方位pRNFL厚度和平均pRNFL厚度比較

方位pRNFL厚度/μm患眼健眼t值P值NU118.20±51.70378.71±14.4976.6050.000SN155.65±49.956110.69±16.0267.6420.000ST178.02±45.797139.14±13.0057.3310.000TU112.25±41.74781.49±14.4636.1850.000TL90.87±41.36265.55±14.4635.1260.000IT178.42±50.061142.10±24.6795.6100.000IN156.71±51.167115.39±18.1776.7430.000NL104.80±48.55368.49±12.5876.5250.000平均138.34±41.561100.20±11.2037.9720.000

表4 ON患眼和健眼視盤參數(shù)比較

項(xiàng)目患眼健眼t值P值杯盤面積比0.166±0.1660.293±0.141-4.4950.000杯盤垂直比0.294±0.2230.470±0.179-4.6980.000杯盤水平比0.398±0.2880.562±0.214-3.7600.000盤沿面積/mm22.419±1.2851.461±0.3846.3910.000視盤面積/mm22.755±1.1882.056±0.2625.2090.000杯容積/mm30.058±0.0750.118±0.117-3.1870.000

表5 ON患眼和健眼上方、下方和平均mGCL厚度及mGCC的FLV、GLV比較

方位患眼健眼t值P值上方mGCL厚度/μm93.33±12.8493.15±9.260.0910.927下方mGCL厚度/μm92.71±12.2693.23±10.60-0.2590.796平均mGCL厚度/μm93.00±12.3193.18±9.83-0.0950.924mGCC的FLV/μm32.52±2.842.40±3.650.2110.833mGCC的GLV/μm36.69±8.465.36±6.900.9850.327

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，ON發(fā)病主要集中于冬季，占41.8%，這與楊超等[8]的春季最高、冬季最低結(jié)果不一致。分析其原因，一是我們的研究時(shí)間是2017年1月至2018年3月，冬季所占比重大；二是冬季發(fā)生流感幾率較其他季節(jié)多，而流感又是ON常見的誘因，故所得ON冬季發(fā)病率較高。從發(fā)病年齡看，ON可發(fā)生于任何年齡階段，但以>18～45歲者居多。從性別角度看，女性患者居多，男女比例約1.01.8，各年齡段患者均以女性居多，這與周歡粉等[9]的結(jié)果相近，但各年齡段患者在性別、抗體情況及出院BCVA、入院BCVA上并未見明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與周歡粉等[9]的結(jié)果并不一致。分析其原因可能為：一是本組樣本量太少，由于就診原因A組僅4例患者入選，存在嚴(yán)重的偏倚；二是我們研究的僅是患者的出院BCVA，無法代表患者最終的預(yù)后BCVA。而與MOG抗體陽性者相比，NMO抗體陽性者入院BCVA差，出院BCVA也相對(duì)較差。Zhao等[10]在對(duì)225例ON患者6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，NMO抗體陽性者與MOG抗體陽性者pRNFL厚度均較抗體陰性者變薄，盡管NMO抗體陽性者與MOG抗體陽性者間pRNFL厚度無明顯差異，但MOG抗體陽性者與兩種抗體陰性者視力預(yù)后并無明顯差異，而NMO抗體陽性者預(yù)后視力明顯較差。本研究結(jié)果示，NMO抗體、MOG抗體與平均RNFL的厚度并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，一方面是本組樣本量較小，67例中僅6例(9眼)MOG抗體陽性，15例(17眼)NMO抗體陽性，代表性較差；另一方面，研究時(shí)間點(diǎn)不同，我們所得pRNFL厚度均為ON發(fā)病初期(15 d內(nèi))，早期由于視盤水腫，測(cè)得pRNFL均增厚。下一步我們將擴(kuò)大樣本量，并增加隨訪時(shí)間，對(duì)不同抗體陽性的患者與健康對(duì)照者進(jìn)行比較。此外，NMO抗體和MOG抗體攻擊的是視神經(jīng)周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，pRNFL厚度反映的是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell，RGC)的軸突損傷情況，患者的預(yù)后視力不單由盤周RGC決定，包繞視神經(jīng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷情況與視力預(yù)后也密切相關(guān)。

對(duì)健眼、患眼參數(shù)的比較發(fā)現(xiàn)，早期ON患眼由于視盤水腫，盤周各個(gè)方位pRNFL厚度均增加，杯容積縮?。槐P面積比、水平比、垂直比均減??；視盤面積、盤沿面積均增大。且視盤水腫與患眼平均pRNFL厚度呈正相關(guān)。這與程鋼煒等[11]、黃劍鋒等[12]的研究結(jié)果一致。

Garas等[13]研究得出，在急性MS-ON發(fā)作1周之內(nèi)，頻域OCT示盤周平均和顳側(cè)pRNFL均增厚，之后pRNFL變薄直到穩(wěn)定期，他們認(rèn)為早期顳側(cè)神經(jīng)纖維軸突損害更為多見，早期的視盤和盤周水腫掩蓋了神經(jīng)纖維層的丟失。我們?cè)诒狙芯恐胁⑽吹玫筋愃平Y(jié)果。但文獻(xiàn)的研究對(duì)象是白種人，不知是否與不同種族、不同類型的ON引起的早期視盤水腫情況存在差異有關(guān)，這是我們下一步研究的內(nèi)容。

早期健眼與患眼mGCL厚度并未存在明顯的差異，這與程鋼煒等[11]、黃劍鋒等[12]、馬南南等[14]的結(jié)果均不一致。我們分析其差異的原因在于研究對(duì)象選取的不同。黃劍鋒等[12]的研究對(duì)象為發(fā)病后處于緩解期的MS-ON患者，程鋼煒等[11]的研究對(duì)象為1～5 d內(nèi)視力下降的疑似ON急性發(fā)作的MS患者，馬南南等[14]的研究對(duì)象為BCVA> 0.1的ON患者。本研究中49眼(57.6%)入院BCVA小于1.7 logMAR，58例(86.6%)患者從發(fā)病到住院時(shí)間在15 d以內(nèi)，考慮ON的發(fā)病類型、發(fā)病階段、發(fā)病急緩、發(fā)病時(shí)的視力情況對(duì)黃斑區(qū)RGC可能有影響。Garas等[13]在長期的隨訪中發(fā)現(xiàn)，mGCC最能真實(shí)地反映RGC的丟失情況，是評(píng)估視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變最有意義的指標(biāo)。但本研究患眼與健眼mGCC的FLV和GLV未見明顯差異。視網(wǎng)膜上約1/2的RGC分布在黃斑區(qū)，針對(duì)mGCC的改變我們需進(jìn)行長期隨訪。Kupersmith等[15]對(duì)33例ON患者的研究發(fā)現(xiàn)，ON發(fā)作1～2個(gè)月內(nèi)RGC胞體和樹突發(fā)生的形態(tài)學(xué)改變可代表RGC永久性的損害、丟失，故在反映ON所致的早期視神經(jīng)損害方面，視網(wǎng)膜GCL和內(nèi)叢狀層變薄較RNFL變薄更為敏感。提示我們下一步可以增加GCL和內(nèi)叢狀層厚度的測(cè)量，將其與RNFL厚度作比較。

本研究的不足之處在于樣本量較小，從發(fā)病到住院時(shí)間長短不一，不能全面地反映早期ON患者的視網(wǎng)膜情況，且未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪觀察。下一步我們將針對(duì)特定抗體類型的ON患者進(jìn)行更詳細(xì)地隨訪及觀察。