吳楨泉 趙金鳳 張福燕 田汝銀 陳懿 馬大卉 佘潔婷 鄭磊 陳妙虹 楊宇航 曾憲露 曾鍵 汪建濤 張國明

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種血管增生性兒童致盲眼病。由于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育不成熟，出生后外界環(huán)境氧濃度高于母體內(nèi)，抑制了視網(wǎng)膜血管繼續(xù)生長，繼而周邊視網(wǎng)膜的無血管區(qū)又引起視網(wǎng)膜缺氧，導致病理性新生血管形成，嚴重者可進展為視網(wǎng)膜脫離，最終導致失明[1]。早產(chǎn)兒在隨訪過程中，黃斑水腫、內(nèi)層視網(wǎng)膜永存及黃斑中心凹消失等眼底形態(tài)的異常較多見[2]。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomographic angiography，OCTA)是一項檢測血流運動變化的新技術，可以清晰地反映黃斑微血管特征并進行量化分析。在眼科領域，其作為一種無創(chuàng)的檢測方式，比熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)等傳統(tǒng)檢查技術更為安全、便捷[3-4]，OCTA檢查也有助于及早發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)的異常變化。目前，國內(nèi)外已有學者開始將OCTA應用于ROP，但尚未見有報道使用OCTA觀察ROP自然消退患兒的黃斑形態(tài)結(jié)構和血流變化。既往有ROP病史的患兒在病變自然消退后與足月產(chǎn)健康兒童黃斑是否存在解剖結(jié)構及功能上的差異尚不明確。本研究旨在對ROP自然消退患兒與年齡相匹配的足月產(chǎn)健康兒童進行OCTA檢查，對比兩組兒童的黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積、FAZ形態(tài)指數(shù)、表層視網(wǎng)膜血管密度(vascular density，VD)及表層視網(wǎng)膜灌注密度(perfusion density，PD)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central foveal thickness，CFT)及最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)的差異，以發(fā)現(xiàn)ROP自然消退患兒的黃斑形態(tài)及功能的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用橫斷面研究，收集自2018年4月至8月于深圳市眼科醫(yī)院行OCTA檢查的既往診斷為輕度ROP(閾值前病變Ⅱ型或3區(qū)病變，診斷根據(jù)ROP國際分類標準[5])未經(jīng)治療病變自然消退的患兒6例(其中男3例，女3例；共12眼)納入ROP自然消退組；年齡相匹配的足月產(chǎn)健康兒童8例(其中男5例，女3例；共16眼)納入對照組。ROP自然消退組與對照組年齡分別為4～11(7.3±2.8)歲和6～10(8.3±1.6)歲，出生胎齡分別為28～34(31.2±2.2)周和39～41(39.6±0.7)周，出生體質(zhì)量分別為1000～1930(1461.7±395.9)g和2900～3500(3222.5±237.1)g。兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，ROP自然消退組患兒出生胎齡、出生體質(zhì)量均較對照組小，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

1.2 OCTA檢測采用OCTA(Zeiss Cirrus HD 5000)的3 mm×3 mm掃描模式獲得兩組兒童黃斑區(qū)的數(shù)據(jù)信息，掃描深度為內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層。OCTA可自動識別并記錄掃描區(qū)域內(nèi)的FAZ面積、FAZ形態(tài)指數(shù)、VD(即單位面積內(nèi)血管長度，反映血管的數(shù)量)、PD(即掃描平面內(nèi)血管覆蓋面積與掃描面積的比值，反映血管的充盈程度)。所有兒童均由同一位專業(yè)操作者進行2次掃描，確認掃描圖像均清晰、血管銜接良好及無明顯運動偽跡后進行數(shù)據(jù)保存。

采用頻域相干光斷層成像(SD-OCT)模式掃描黃斑中心凹，確認掃描圖像清晰后，保存圖像并記錄CFT。檢查均由同一操作者完成。

1.3 BCVA檢查使用復方托吡卡胺滴眼液散瞳(檢查前共用4次，每次間隔10 min)，采用Topcon KR 800驗光儀檢測屈光度，再由同一名高年資驗光師進行檢影試鏡，BCVA使用標準Snellen視力表檢查，記錄小數(shù)視力，最后轉(zhuǎn)化成最小分辨角的對數(shù)(logMAR)視力進行統(tǒng)計分析。

1.4 統(tǒng)計學處理使用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料組間對比使用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

ROP自然消退組與對照組臨床數(shù)據(jù)對比見表1。由表1知，兩組BCVA相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.301)。OCTA檢測結(jié)果(圖1)示，與對照組相比，ROP自然消退組兒童的FAZ面積明顯偏小(P<0.001)，部分患兒甚至缺乏FAZ，OCTA圖像可見黃斑中心凹殘存的毛細血管網(wǎng)。ROP自然消退組與對照組的FAZ形態(tài)指數(shù)、VD、 PD差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。SD-OCT檢測結(jié)果(圖2)示，ROP自然消退組兒童黃斑中心凹內(nèi)可見內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層殘留，CFT與對照組相比明顯增厚，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

表1 ROP自然消退組與對照組臨床數(shù)據(jù)比較

項目ROP自然消退組對照組t值P值FAZ面積/mm20.135±0.1210.316±0.080-4.462<0.001FAZ 形態(tài)指數(shù)0.636±0.0700.681±0.080-1.493 0.150VD/mm-120.04±2.3620.94±0.93-1.271 0.217PD0.359±0.0400.376±0.020-1.304 0.205CFT/μm193.77±17.92164.29±20.215.068<0.001BCVA/logMAR0.04±0.610.07±0.08-1.0550.301

圖1 兩組OCTA所示的FAZ圖像。A：ROP自然消退組；B：對照組

圖2 兩組SD-OCT所示黃斑中心凹結(jié)構。A：ROP自然消退組，CFT增厚，可見內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層殘留；B：對照組，黃斑中心凹結(jié)構清晰，內(nèi)層視網(wǎng)膜無神經(jīng)纖維層

3 討論

大部分ROP無需治療，僅需隨訪觀察，病變可以自然消退[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過隨訪可以觀察到ROP的病變區(qū)逐漸向周邊視網(wǎng)膜遷移，分界線顏色漸淡，或嵴上血管向前延伸為正常的視網(wǎng)膜毛細血管，周邊視網(wǎng)膜無血管區(qū)繼續(xù)血管化，最終病變完全消退或僅殘留周邊視網(wǎng)膜局限性瘢痕，視網(wǎng)膜從血管增生狀態(tài)平穩(wěn)過渡到正常發(fā)育狀態(tài)[5]。本課題組在先前的研究中對ROP自然消退患兒行FFA檢查，發(fā)現(xiàn)此類患兒均存在不同程度的周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、末梢血管毛刷樣分支增多、動靜脈吻合等，其中部分伴有熒光素滲漏[7]。說明雖然病變未進展成視網(wǎng)膜脫離等嚴重后果，但仍有可能造成血流形態(tài)及功能改變，而黃斑是否同樣受既往病變的影響，是本研究關注的重點。

本研究發(fā)現(xiàn)，ROP自然消退患兒FAZ面積較足月產(chǎn)兒童明顯減小，部分患兒甚至缺乏FAZ，OCTA圖像可見黃斑中心凹殘存的毛細血管網(wǎng)。Nonobe等[8]將經(jīng)過視網(wǎng)膜激光光凝術或冷凍術治療的ROP患兒與足月產(chǎn)兒童對比，同樣發(fā)現(xiàn)FAZ面積減小。Falavarjani等[2]也得出相似結(jié)論，并提出ROP患兒更高的血管內(nèi)皮生長因子水平導致血管化異常可以解釋這種現(xiàn)象。部分研究者認為，這可能是由于本應退化的毛細血管網(wǎng)因早產(chǎn)提前終止退化過程而殘留在中心凹位置。Mintz-Hittner等[9]通過FFA所得結(jié)論與本研究結(jié)果一致，他提出FAZ在發(fā)育初期是由致密的內(nèi)層視網(wǎng)膜血管網(wǎng)構成，出生胎齡大于36周的新生兒通過凋亡完成血管網(wǎng)的退化，而這種退化在出生胎齡小于30周的早產(chǎn)兒尚未完成，所以FAZ減小或缺如可作為既往早產(chǎn)的標志。但對于FAZ的形成原因也有部分研究者持不同態(tài)度。Engerman[10]認為，F(xiàn)AZ從未血管化，而是血管圍繞著黃斑中心凹生長，因為FAZ的形成先于中心凹凹陷的形成。Kozulin等[11]發(fā)現(xiàn)，發(fā)育中的黃斑能差異性表達大量因子，在FAZ形成的同時期，包括色素上皮衍生因子、Eph-A6等血管抑制因子表達增高。Flower等[12]認為，F(xiàn)AZ區(qū)域視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層較薄且缺乏“囊性空間”，星形膠質(zhì)細胞無法通過，進而阻礙該區(qū)域的血管形成。目前，F(xiàn)AZ的形成及ROP導致FAZ面積減小的原因尚不明確，仍需進一步研究。

黃斑中心凹凹陷形成與黃斑中心凹內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元的位移有關，這種離心性的位移可能是由于眼壓和機械應力的作用；或是由于光感受器代謝需求較大，脈絡膜供氧無法滿足內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元而引起[13-15]。在本研究中，ROP自然消退患兒CFT較足月產(chǎn)兒童增厚，SD-OCT可見黃斑中心凹位置內(nèi)層視網(wǎng)膜仍然存在。Villegas等[16]和Wang等[17]也在ROP患兒中發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，并提出內(nèi)層視網(wǎng)膜離心遷移力下降導致了CFT的增厚。Yanni等[18]研究認為，F(xiàn)AZ面積與黃斑中心凹神經(jīng)節(jié)細胞層-內(nèi)叢狀層厚度增加呈負相關，提出FAZ面積減小限制了神經(jīng)節(jié)細胞層和內(nèi)核層細胞的離心性位移，毛細血管的存在對位移造成機械性干擾的可能性較大[17]。本研究中兩組兒童的BCVA差異無統(tǒng)計學意義，說明這種黃斑結(jié)構和血流的變化對BCVA暫無較大影響，但是否會引起其他改變，仍需要更多長期隨訪研究。BCVA無明顯改變，但其他視功能指標是否受影響尚不明確，可通過多焦視網(wǎng)膜電圖、對比敏感度、微視野等檢查進一步探索。

本研究中兩組VD、PD差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。Falavarjani等[2]、冷云霞等[19]使用Optovue RTVue XR Avanti的OCTA比較視網(wǎng)膜激光光凝術后ROP患兒與正常兒童黃斑結(jié)構差異，發(fā)現(xiàn)表層視網(wǎng)膜血管網(wǎng)密度增大。Nonobe等[8]使用Zeiss Cirrus HD 5000的OCTA做了類似的研究，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜激光光凝術后ROP患兒VD、PD降低，他們提出除了不同儀器檢測造成的差別外，可能的解釋是，在3 mm×3 mm模式下，掃描范圍包括中心掃描區(qū)(1 mm×1 mm)和周邊掃描區(qū)，F(xiàn)AZ多局限于中心掃描區(qū)，周邊掃描區(qū)涵蓋了部分旁中心凹結(jié)構，旁中心凹在發(fā)育過程中可能受到其他因素調(diào)控而與FAZ發(fā)育不同步，從而影響整個3 mm×3 mm范圍內(nèi)的掃描結(jié)果。目前，關于黃斑中心凹血管密度及充盈程度的結(jié)論尚存爭議，可以在下一步的研究中對黃斑的中心掃描區(qū)與周邊掃描區(qū)分別測量后再進行對比。

綜上所述，ROP自然消退患兒黃斑區(qū)形態(tài)結(jié)構及血流有明顯改變，但患兒BCVA未受明顯影響。OCTA作為一種無創(chuàng)、安全的檢查方法，在兒童眼病的診斷方面發(fā)揮了重要作用，為兒童黃斑區(qū)結(jié)構及血流情況的研究提供了新的思路。