徐靜 唐曉娟 于健 林淑玫 譚青 劉瓊 吳京

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞被認為是DR發(fā)生的重要事件，BRB破壞導致血管通透性增加，血管內(nèi)液體及蛋白成分滲漏到組織中，引起黃斑水腫形成[1]。糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是DR患者視力喪失的主要原因，可以發(fā)生在DR的任何一個階段[2]。脈絡(luò)膜是一個高度血管化的結(jié)構(gòu)，負責外層視網(wǎng)膜血液和營養(yǎng)的供應(yīng)，是中央凹無血管區(qū)營養(yǎng)代謝交換的唯一來源[3]。持續(xù)高糖會對脈絡(luò)膜血管組織造成損傷，糖尿病中的脈絡(luò)膜血管病變又稱為糖尿病脈絡(luò)膜病變(diabetic choroidopathy，DC)，主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜毛細血管擴張和阻塞，血管無灌注區(qū)和新生血管形成等[4]。此外，脈絡(luò)膜的炎癥和缺血可能破壞與脈絡(luò)膜緊鄰的血-視網(wǎng)膜外屏障，導致視網(wǎng)膜下液形成[5]。由于內(nèi)、外屏障關(guān)系緊密，一旦外屏障遭到破壞，進一步也會導致內(nèi)屏障失衡[6]。近年，隨著頻域光學相干斷層掃描增強技術(shù)(enhanced depth imaging spectral domain optical coherence tomography，EDI SD-OCT)在臨床的廣泛應(yīng)用，使得脈絡(luò)膜的研究更深入至解剖結(jié)構(gòu)層面[7]。脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness，CT)與脈絡(luò)膜循環(huán)密切相關(guān)，目前利用EDI-OCT測量DR患者CT變化的研究尚少，過去有研究報道了DR或DME不同階段患者的CT改變[8-9]，但研究結(jié)果在某種程度上存在相互矛盾，CT的變化與DR或DME嚴重程度之間的關(guān)系仍未明確。因此，本研究擬測量不同DME階段患者的CT，以探討CT與DME嚴重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年10月至2017年4月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院眼科就診的2型糖尿病患者123例(204眼)，其中男64例、女59例，年齡為(56.6±10.3)歲。所有患者均接受完整的眼科檢查，包括眼前節(jié)、屈光度、最佳矯正視力、眼壓、眼軸長度，并在散瞳狀態(tài)下接受直接檢眼鏡和裂隙燈顯微鏡+90 D前置鏡的眼底檢查，最后確診經(jīng)熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和OCT檢查。

1.2 納入和排除標準納入標準：(1)處于任何DR階段糖尿病患者，年齡30～80歲；(2)根據(jù)ETDRS臨床顯著性黃斑水腫的標準，經(jīng)FFA及OCT綜合診斷為DME；(3)糖尿病接受正規(guī)治療，血糖控制平穩(wěn)者(空腹血糖≤6.1 mmol·L-1，餐后血糖≤11.1 mmol·L-1)。排除標準：(1)超過±3.0 D的屈光不正；(2)白內(nèi)障或顯著屈光介質(zhì)混濁，無法獲取清晰圖像；(3)有青光眼病史；(4)合并其他視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜病變，如年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變、葡萄膜炎等；(5)有局灶和(或)格柵視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體切割術(shù)、玻璃體內(nèi)注藥術(shù)或其他眼科手術(shù)史。

1.3 DME分型DME診斷標準按照ETDRS推薦“臨床有意義的黃斑水腫診斷標準(clinically significant macular edema，CSME)”[10]，應(yīng)具備以下情況一項或一項以上：(1)視網(wǎng)膜增厚位于距黃斑中心凹500 μm范圍或以內(nèi)區(qū)域；(2)眼底見硬性滲出及鄰近視網(wǎng)膜水腫增厚區(qū)距黃斑中心凹500 μm以內(nèi)的區(qū)域；(3)至少有1個視盤直徑范圍的視網(wǎng)膜水腫增厚，并且有部分病變發(fā)生于距黃斑中心凹1個視盤直徑的范圍內(nèi)。根據(jù)OCT形態(tài)學將DME分為3型[11]：視網(wǎng)膜彌漫性增厚(diffuse retinal thickening，DRT)型、黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)型和漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)型。

1.4 CT測量所有患者EDI SD-OCT(Spectralis；Heidelberg Engineering，Heidelberg，Germany)掃描于 1500 到1800之間進行，所有操作均由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行。使用OCT Heidelberg Eye Explorer軟件中的卡尺工具在中央凹處手動測量垂直于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的黃斑中心凹下CT(subfoveal choroidal thickness，SFCT)。從RPE層到鞏膜-脈絡(luò)膜界面的反射線間距離即為CT[12]。使用相同的方法在鼻側(cè)、顳側(cè)、上方和下方象限(分別距離黃斑中心凹500 μm、1000 μm、1500 μm、2000 μm)測量旁中心凹CT(parafoveal choroidal thickness，PFCT)。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果本研究對照組135眼，DME組69眼，DME組包括DRT型(34眼)、CME型(19眼)和SRD型(16眼)。每組患者的基本信息(年齡、性別分布、高血壓和高脂血癥、CRT和SFCT)見表1。DME組與對照組患者年齡和性別分布差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.589、0.527)，DME組的不同亞型患者年齡和性別分布差異亦均無統(tǒng)計學意義(P=0.659、 0.936)。由于高血壓或血脂異常病例數(shù)量有限，未對其進行統(tǒng)計分析。

典型患者的眼底彩照、FFA和EDI SD-OCT圖像見圖1。

2.2 與DME嚴重程度和形態(tài)學分型有關(guān)的SFCT變化DME組、對照組SFCT分別為(326.72±90.15)μm、(320.17±106.46 μm)，兩組間SFCT差異無統(tǒng)計學意義(P=0.645)，但與對照組相比，DME組的SFCT略有增加。對不同DME形態(tài)進一步分析，SRD型的SFCT[(401.63±88.80) μm]最厚，與對照組、DRT型[(303.94±81.47) μm]、CME型[(304.42±73.98)μm]比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。而DRT型和CME型的SFCT較對照組輕度下降，但差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

DME組SFCT與CRT之間相關(guān)性分析結(jié)果顯示，二者呈正相關(guān)(r=0.270，P=0.025)。見圖2。

表1 研究對象的基本特征

項目對照組DME組DRT型CME型SRD型眼數(shù)/眼135341916年齡/歲55.78±11.8457.97±8.4956.42±13.8254.38±10.66性別 (男/女)65/7019/1511/89/7高血壓/例7120109高血脂/例40671CRT/μm 220.79±18.23284.91±47.09?398.74±47.09?410.31±143.30?SFCT/μm320.17±106.46303.94±81.47304.42±73.98401.63±88.80?

注：與對照組相比，*P<0.05

圖1 典型病例圖像。A：無DME；B：DRT型DME；C：CME型DME；D：SRD型DME。第1行為眼底彩照、第2行為FFA檢查、第3行為EDI SD-OCT圖像。EDI SD-OCT圖像上箭頭標示為脈絡(luò)膜-鞏膜連接處

圖2 DME組CRT與SFCT之間相關(guān)性散點圖

2.3 各組黃斑周邊不同部位CT的變化除SRD型DME，其余組CT均顯示一致的變化趨勢：與上方、下方、顳側(cè)相比，所有分組的鼻側(cè)脈絡(luò)膜均最薄(DME、對照組、DRT、CME，均為P<0.05)。但在SRD型DME中央(500 μm)和內(nèi)環(huán)(1000 μm、1500 μm)，鼻側(cè)CT比顳側(cè)更厚，鼻側(cè)CT在外環(huán)(2000 μm)處厚度突然減小并且變得比顳側(cè)更薄(P<0.05)。見圖3。

在所有組別內(nèi)，盡管上方的CT幾乎保持不變甚至隨著距離的增加而略微增加(P=0.996、0.936、0.855、0.185)，但整體CT的變化傾向于隨著與中心凹距離的增加而減少。鼻側(cè)CT對距離有很強的敏感性，鼻側(cè)CT在對照組、DRT型和CME型中隨距離增加而下降顯著(P<0.05)，但在SRD型中下降趨勢則更平緩(P=0.195)。與對照組相比，DME組的平均總體CT仍有增加。對于DME不同形態(tài)學亞型，結(jié)果與SFCT相似，SRD型CT顯著高于其他3組(P<0.05)，然而，對照組與其他兩種亞型之間的差異不顯著。見圖3。

圖3 各組黃斑周邊不同部位CT比較

3 討論

本研究中我們運用EDI SD-OCT初步探究了CT在DME病理生理過程中的可能作用。結(jié)果顯示，不論是對于SFCT還是PFCT，SRD型DME患者的CT均顯著增厚，而與對照組相比，DRT型和CME型患者的CT稍有變薄。糖尿病是一種可累及全身血管系統(tǒng)的代謝性疾病，盡管DR、DME等疾病的病理改變主要發(fā)生在視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜血管層也存在一定病理改變[13]。本研究結(jié)果顯示，與對照組或SRD型DME相比，DRT型及CME型DME患者的CT變薄，這與既往研究結(jié)果一致[8，13-14]。但目前關(guān)于CT變薄的機制解釋尚存在爭議，現(xiàn)多認為CT與脈絡(luò)膜血流量密切相關(guān)[14]；既往有研究報道，無臨床意義視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者CT顯著下降，提示脈絡(luò)膜血流充盈量的下降和循環(huán)代謝系統(tǒng)紊亂可能先于視網(wǎng)膜病變臨床癥狀的出現(xiàn)[14-15]。Manjunath等[16]研究也進一步顯示，DR患者的脈絡(luò)膜毛細血管內(nèi)皮發(fā)生明顯損害。因此，在DR發(fā)展過程中，病變早期的脈絡(luò)膜持續(xù)處于缺血缺氧環(huán)境，使得脈絡(luò)膜毛細血管收縮，血流循環(huán)障礙，脈絡(luò)膜血流減緩，隨著病情加重，脈絡(luò)膜毛細血管出現(xiàn)狹窄、閉鎖甚至萎縮，最終導致脈絡(luò)膜血管床變薄。

本研究還發(fā)現(xiàn)，SRD型DME患者的CT明顯厚于其他組患者。既往有研究報道，脈絡(luò)膜的增厚可能由脈絡(luò)膜大血管的局灶性或彌漫性擴張引起，因此除了脈絡(luò)膜毛細血管的原發(fā)性萎縮，內(nèi)部脈絡(luò)膜血管層(包括中、小血管層)的變薄也可能由于擴張的大血管層壓迫所致[17]，而視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層與RPE層的脫離?？砂l(fā)生在擴張的血管處，可能的解釋是由于增厚的脈絡(luò)膜層壓迫引起RPE機械應(yīng)力增加，導致二者機械性分離，這在中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變中也有過報道[18]。此外，本研究也顯示DME患者的CRT和SFCT之間呈正相關(guān)，這與Kim等[8]的研究結(jié)果一致。CRT在一定程度上可以反映黃斑水腫的嚴重程度，嚴重的DME導致VEGF或其他細胞因子生成顯著增多，刺激纖維血管增生和脈絡(luò)膜層增厚，而在另一項隨訪6個月的臨床研究中，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物，DME患者CT發(fā)生顯著變薄[19]，這樣的結(jié)果也從側(cè)面證實了這一觀點。

目前，DME患者發(fā)生神經(jīng)上皮層脫離的機制尚不清楚，過去有臨床研究數(shù)據(jù)指出神經(jīng)上皮層的脫離與眼球內(nèi)滲透壓的增高相關(guān)[19-20]。DME患者的血管內(nèi)皮屏障受損，血管通透性增加可以導致此類滲透壓的增加。Ota等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CME患者外叢狀層的囊腔可以發(fā)生破裂形成SRD，提示BRB破壞后血液內(nèi)成分可能直接滲漏進入SRD處。

我們進一步測量了黃斑周圍不同方向、不同距離處的CT，從整體結(jié)果來看，DME患者脈絡(luò)膜呈現(xiàn)均勻一致的增厚，不僅在黃斑中心凹下，黃斑區(qū)周圍CT也均較非黃斑水腫患者增加。此外，相對于其他區(qū)域，CT在黃斑鼻側(cè)和視盤附近較薄，這與以往研究結(jié)果一致[22]，并且CT在鼻側(cè)方向是隨著遠離黃斑，靠近視盤方向而呈現(xiàn)遞減趨勢[23]。Ferrara等[17]曾報道，視盤周圍包含一個“分水嶺區(qū)域”，此處脈絡(luò)膜毛細血管仍存在，但缺乏脈絡(luò)膜中、大血管層，是導致脈絡(luò)膜變薄的重要原因。

脈絡(luò)膜-鞏膜輪廓的改變是產(chǎn)生CT測量誤差的重要因素，正常眼球具有凸面或碗狀的平滑的脈絡(luò)膜-鞏膜邊界，脈絡(luò)膜表現(xiàn)為在黃斑中心凹下方最厚，到周邊部逐漸變薄。而DR患者眼球的脈絡(luò)膜-鞏膜邊界多呈現(xiàn)不規(guī)則的凹凸形或S形，導致脈絡(luò)膜最厚點從黃斑中心凹向旁邊移位[24-25]。由于SRD型DME患者脈絡(luò)膜的血管通透性和血管滲透壓均較高，因而這種類型的DME更易引起脈絡(luò)膜的變形，我們推測這是導致SRD型DME患者鼻側(cè)CT變化趨勢不同于其他兩種類型，鼻側(cè)相對較厚，并且鼻側(cè)CT下降趨勢更平緩的重要原因。

綜上，本研究表明，CT與黃斑水腫的程度和類型都密切相關(guān)，DME患者的CT相對增加，尤其SRD型DME患者脈絡(luò)膜會出現(xiàn)顯著并且均勻的增厚。今后，我們將擴大樣本量，更深入地研究及探索CT增加與DME發(fā)展之間確切的因果關(guān)系。