方山丹 向潤清 范譯丹 范源

摘要：惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康最主要的疾病之一，腫瘤不僅具有極高的致死率，且腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病人群也趨于年輕化，因此受到國內外醫(yī)學界的高度重視。現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)五環(huán)三萜類化合物具有良好的抗腫瘤活性，也為將來開發(fā)抗腫瘤新藥打下一定的基礎，總結了近幾年五環(huán)三萜類化合物抗腫瘤活性的研究情況。

關鍵詞：五環(huán)三萜類化合物;抗腫瘤活性;作用機制

中圖分類號：R285.5?文獻標志碼：A?文章編號：1007-2349（2019）04-0083-05

五環(huán)三萜類化合物是一類由6個異戊二稀結構單元聯(lián)結而成的萜類化合物，廣泛地分布于自然界，五環(huán)三萜類化合物按結構類型的不同，主要分為四大類型，分別是齊墩果烷（Oleanane）型、烏蘇烷（Ursane）型、羽扇豆烷（Lupane）型和木栓烷（Friedelane）型。齊墩果烷型的代表物為齊墩果酸（oleanolic acid，OA）、山楂酸（Maslinic acid，MA）和甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）;烏蘇烷型的代表物為熊果酸（Ursolic acid，UA）、科羅索酸（Corosolic acid，CRA）和積雪草酸（Asiatic acid，AIA）;羽扇豆烷型的代表物為樺木酸（betulinic acid，BA）、2，3-羥基樺木酸（23-hydroxyl betulinic acid）;木栓烷型的代表物為雷公藤紅素和扁蒴藤素。本文對近幾年四類五環(huán)三萜化合物抗腫瘤的研究分別進行介紹。其具有豐富的生物活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、護肝、抗心律失常調節(jié)血糖和降血壓等方面的藥理作用[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)五環(huán)三萜類化合物能對多種腫瘤具有較好的抑制作用，且毒副作用較小，因此也逐漸成為科研關注的的熱點。本文就五環(huán)三萜類化合物的結構類型、抗腫瘤活性作一綜述。

1?烏蘇烷型五環(huán)三萜化合物抗腫瘤活性

熊果酸（Ursolic acid，UA）在自然界中分布很廣，存在于杜鵑花科植物雄果的葉、果實，唇形科植物夏枯草的果穗、莖，茜草科植物梔子的果實等多種不同科、屬植物中。Shan 等[2]應用10，20 和 40μmol/L劑量的UA 處理直腸癌 HT-29 細胞株時，流式細胞儀檢測結果顯示UA可呈時間和劑量依賴性地誘導直腸癌 HT-29 細胞凋亡;western blot結果顯示：給予UA后，Bcl-2 和 Bcl-xL 表達均顯著性降低，且caspase-3，caspase-9的表達也顯著增加。實驗結果表明 UA 能促進直腸癌 HT-29 細胞發(fā)生凋亡，其作用機制可能是通過下調 Bcl-2和Bcl-xL表達，其作用機制可能是通過激活caspase-3，caspase-9，從而抑制直腸癌 HT-29 細胞增殖，誘導其凋亡。Ye Zhang等[3]研究發(fā)現(xiàn)，20 μmol/L 的UA和0.4μmol/L 的奧沙利鉑的聯(lián)合用藥對人結腸癌細胞HCT-8 和SW480的抑制率分別為67.22%和72.07%，強于單用20 μmol/L 的UA對這兩種細胞的抑制率，分別是45.6%和45.05%，同時強于單用0.4μmol/L 的奧沙利鉑對這兩種細胞的抑制率分別是51.18%和45.2%，提示UA可能有增強奧沙利鉑抑制人結腸癌細胞HCT-8 和SW480增殖的作用。流式細胞術檢測結果表明UA和奧沙利鉑聯(lián)合用藥后，也能增強奧沙利鉑誘導人結腸癌細胞HCT-8 和SW480凋亡的能力。用western blot 法檢測ROS因子的表達，發(fā)現(xiàn)人結腸癌細胞HCT-8 和SW480在給予UA和奧沙利鉑處理后，生產(chǎn)ROS資源的 NADPH蛋白表達顯著增加，同時也增加了ROS 表達水平。相關研究表明，ROS因子能激活 JNK信號通路來促進凋亡，提示UA可能是通過增加ROS因子表達水平來增強奧沙利鉑的誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡的能力。張維文等[4]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的UA處理人乳腺癌細胞株 MCF-7，MTT法結果顯示UA對人乳腺癌細胞株MCF-7的抑制作用呈濃度依賴性;流式細胞儀結果顯示UA可誘導人乳腺癌細胞株MCF-7凋亡，且呈濃度依賴性，同時細胞不同周期的比例也發(fā)生變化，在 50μm ol/L時，G0-G1占了 90%;用免疫熒光法檢測發(fā)現(xiàn)p53在人乳腺癌細胞株MCF-7中的表達增多，提示對UA誘導人乳腺癌細胞株MCF-7凋亡的主要機制可能是上調p53 的表達來實現(xiàn)的。華杰等[5]研究發(fā)現(xiàn)，采用不同濃度的 UA 干預人甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC-1，MTT 法結果顯示UA對 TPC-1 細胞增殖的抑制呈現(xiàn)出濃度和時間的依賴性;流式細胞儀結果顯示 UA 可誘導 TPC-1 細胞凋亡呈濃度依賴性，且將 TPC-1 細胞的生長阻滯在S期;QRT-PCR 和Western blot 實驗均顯示 UA可能通過下調抗凋亡因子Bcl-2和上調促凋亡因子Bax和Caspase-9 來發(fā)揮其誘導甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC-1凋亡的作用;陳錫強等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，UA能明顯地抑制接種肝癌細胞SMMC-7721的斑馬魚節(jié)間血管生長，提示UA也可通過抑制血管生成來發(fā)揮其抗腫瘤作用。

科羅索酸（Corosolic acid，CRA）又稱2α-羥基熊果酸，是一種天然存在的熊果酸衍生物。其來源于千屈菜科植物大花紫薇的提取物，常以游離形式或皂苷的形式存在于大葉紫薇、枇杷和山楂等植物中。Kyoung Jin Nho等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Annexin V-FITC/PI雙染法檢測結果顯示 CRA呈濃度依賴性誘導肺癌細胞 A549 細胞凋亡;用Western blot法檢測 bcl-xl 和 survivin 的蛋白表達情況，結果表明bcl-xl 和 survivin 的蛋白表達均減少，提示CRA可能通過下調抗凋亡因子bcl-xl 和 survivin 來誘導肺癌細胞 A549 細胞凋亡。歐陽慧等研究[8]發(fā)現(xiàn)，用不同濃度CRA處理人非小細胞肺癌SPC-A-1細胞，MTT法結果顯示科羅索酸能夠抑制SPC-A-1人非小細胞肺癌的生長增殖，其IC50=1.05×10-6mol/L;吖啶橙（AO）/溴化乙啶（EB）染色法測定結果顯示CRA能夠呈劑量依賴性地誘導人非小細胞肺癌細胞SPC-A-1的凋亡。Qi-Lai Cheng等[9]從獼猴桃中分離得到CRA，用MTT法檢測發(fā)現(xiàn)：CRA能夠呈濃度和時間依賴性地抑制胃癌細胞BGC823的增殖;RT-PCR結果顯示 CRA能夠顯著減少抗凋亡因子p65，bcl-2 mRNA的表達;Western blot結果顯示CRA能減少抗凋亡蛋白 p65，p-IkBa，bcl-2的表達;電泳遷移率變動分析法（EMSA）和免疫熒光染色法結果顯示CRA能夠抑制核轉錄因子NF-κB，p65的易位與衰減，并呈劑量依賴性地顯著降低NF-κB的DNA結合活性，進而抑制NF-κB的活性，推測CRA可能通過下調NF-κB通路來誘導胃癌細胞BGC823凋亡。Hyun Su Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CRA與5-FU聯(lián)合用藥對人胃癌細胞SNU-620的抑制作用強于單用5-FU或單用CRA，且在CRA與5-FU聯(lián)合用藥濃度為CRA（100 μM）+5-FU（75 μg/mL）時，其抗人胃癌細胞SNU-620 增殖的作用達到最強;V-FITC/PI雙染法結果表明用CRA與5-FU聯(lián)合用藥處理人胃癌細胞SNU-620后，能夠顯著增加人胃癌細胞SNU-620的晚凋比例;western blot 法檢測凋亡標志物Bcl-2，Bim，caspase-3的表達，實驗結果表明，與單用5-FU處理人胃癌細胞SNU-620相比，在CRA與5-FU的聯(lián)合作用下，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達顯著降低，促凋亡蛋白Bim的表達顯著增加，同時還激活了caspase-3因子，提示CRA能夠通過下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，上調促凋亡蛋白Bim的表達進而激活caspase-3凋亡通路來增強5-FU誘導人胃癌細胞SNU-620的凋亡的作用。

積雪草酸（Asiatic acid，AIA）又名亞細亞酸，是傘形科植物積雪草 Centella asiatica（L.）Urban 中提取的三萜酸，AIA也是積雪草中含量較高的烏蘇烷型五環(huán)三萜酸。AIA可以誘導人宮頸癌 HeLa 細胞凋亡，其 IC50為（80±1.6）μmol/L[11]。AIA對人胃癌細胞MK-1、人宮頸癌細胞 HeLa、鼠黑色素瘤細胞B16F10 均具有顯著的抑制增殖作用[12]。呂婷婷等研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，用MTT法檢測AIA對多發(fā)性骨髓瘤細胞RPM I 8226細胞增殖的影響，結果顯示AIA能呈濃度及時間依賴性地抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞株RPM I 8226細胞增殖;Annexin V-FITC/PI雙染法檢測顯示，隨著AIA濃度的增大，多發(fā)性骨髓瘤細胞RPM I 8226 細胞發(fā)生凋亡，主要表現(xiàn)為早期凋亡率的增加;RT-PCR結果顯示隨著AIA濃度的增加，抗凋亡因子survivin 和 bcl-2的 mRNA表達也下降，呈劑量依賴性。相關研究表明，AIA可通過降低 bcl-2和bcl-xl的表達，從而調節(jié)bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡蛋白的比率，激活Caspase-9凋亡通路來發(fā)揮其誘導細胞凋亡的作用。

2?齊墩果烷型五環(huán)三萜化合物抗腫瘤活性

齊墩果烷型五環(huán)三萜化合物在許多植物中的含量較高，其中以齊墩果酸（Oleanoic acid，OA）的含量最豐富，OA同時也是熊果酸的同分異構體。有研究表明OA可以抑制人神經(jīng)膠質瘤細胞U-87 MG的生存、生長，血管生長以及遷移和侵襲[15]。因OA具有對肝癌細胞HepG2細胞毒作用，從而能抑制HepG2細胞的生長[16]。魏鑒騰[17]用MTT 法檢測 OA 對胰腺癌 Panc-28 細胞的影響，發(fā)現(xiàn)OA 能明顯抑制胰腺癌Panc-28細胞的增殖，并且隨著濃度的不斷升高，細胞的存活率會逐漸下降，呈現(xiàn)濃度依賴性關系，其IC50為46.35 μg mL-1。且當濃度大于50 μg mL-1時，OA對胰腺癌 Panc-28 細胞的抑制率要高于5-FU。吳林蔚等[18]研究發(fā)現(xiàn)，OA 對卵巢癌細胞株IGROV1 和人乳腺癌細胞株 MDA-MB-231 兩種細胞地的增殖均有很好的抑制作用。有研究顯示OA能通過激活P53參與的前凋亡通路和抑制NF-κB通路來誘導黑色素瘤 B16F-10 細胞凋亡[19]。

山楂酸（Maslinic acid，MA）是一種天然的齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，同時也是齊墩果酸的一種衍生物，主要存在于橄欖的果實和葉子中?？蒲泄ぷ髡邔A的抗腫瘤活性進行了許多的研究，早在1989 年，Numata A[20]發(fā)現(xiàn)了MA對白血病 P-38 腫瘤細胞具有細胞毒性，其抑制活性 ED50=13.0 μg/mL。在之后的研究中發(fā)現(xiàn)，MA對白血病支系多重耐藥性細胞CEM/ADR5000的IC50為9.0μM，其表明多重耐藥性細胞并未影響到MA對腫瘤細胞的抗性[21]。研究表明，MA可以抑制 NF-κB 的激活以及調控下游相關基因來發(fā)揮其誘導細胞凋亡的作用[22]。MA還能降低 NF-κB 的基因表達水平，包括癌細胞分化（Cyclin D1、COX-2 和 c-Myc）、凋亡（Survivin、Bcl-2、Bcl-xl和XIAP）、侵襲（MMP-9 和 ICAM-1）以及血管內皮生長（VEGF）相關的基因。也有研究發(fā)現(xiàn)MA及MA的一些衍生物（包括OA）都可以誘導黑色素瘤 B16F-10 細胞凋亡[23]。

甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）是中藥甘草中主要有效成分之一，是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜化合物。因為GA有著廣泛的抗腫瘤作用，且對正常的體細胞毒性較小，所以GA在抗腫瘤方面的研究也得到國內外醫(yī)學研究者的關注。Yoshiko 等[24]報道甘草次酸誘導人肝癌 HepG2 細胞凋亡，呈現(xiàn)劑量依賴性，激活 caspase 8，下調抗凋亡蛋白 bcl-2和bcl-xl，同時促凋亡蛋白 Bax 和 Bak 的表達未受影響，可推測GA能通過選擇性調控抗凋亡蛋白的表達來誘導癌細胞凋亡。18β-甘草次酸是GA的代謝產(chǎn)物，黃煒等[25]研究表明，18β-甘草次酸能呈劑量依賴性抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖，同時也具有誘導其凋亡的作用，該實驗也考察了 Ca2+螯合劑對18-甘草次酸MCF-7細胞凋亡的作用的影響，實驗結果顯示Ca2+螯合劑能夠抑制18-甘草次酸誘導MCF-7細胞凋亡的作用，提示18-甘草次酸發(fā)揮其誘導MCF-7細胞凋亡的作用和Ca2+有著密切的聯(lián)系。姚俊杰等[26]研究發(fā)現(xiàn)GA對胃癌SGC7901細胞的增殖的調控具有雙向性，當GA濃度低于100μmol/L時，能顯著抑制胃癌SGC7901細胞的增殖。當GA濃度超過100μmol/L，抑制細胞增殖的能力減弱。GA對SGC7901細胞的抑凋亡蛋白Bcl-2的抗凋亡作用也具有雙向性，濃度低于17%的IC50時增強，高于17%的IC50時又出現(xiàn)顯著的減弱。Jin Chen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度的GA處理肝癌細胞HCC，用Counting Kit-8（CCK-8）法測定GA在體內和體外抑制肝癌細胞HCC的增殖活性，CCK-8法結果顯示GA在體外能呈劑量依賴性地抑制肝癌細胞HCC的增殖，在體內實驗中GA也能抑制肝癌細胞HCC移植瘤的生長;流式細胞術結果表明GA能呈劑量依賴性地誘導肝癌細胞HCC凋亡，并阻滯肝癌細胞HCC在G0/G1期;用Western Blot法檢測LC3-II/I比值的變化以評價自噬形成，并發(fā)現(xiàn)GA可能通過抑制自噬和蛋白IRE1α的表達來增強其抗腫瘤的效果。研究表明，GA能夠抑制前列腺癌PC3細胞的增殖、侵襲和遷移，并且與BLM解旋酶的低表達有關，而GA促進PC3細胞發(fā)生凋亡與細胞凋亡因子Caspase-3高表達有關[28]。

3?羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物抗腫瘤活性

白樺脂酸（Betulinic acid，BA）又稱樺木酸，其在白樺樹皮中的含量最為豐富，BA也是通過生物活性引導分離得到的第一種羽扇烷型三萜類化合物。因BA在抗HIV和抗黑色素瘤方面有突出的作用，且毒性較低而開始受到人們廣泛的關注，許多體外實驗表明，BA對黑色素瘤細胞有很強的選擇性細胞毒性，并且在攜帶人類黑色素瘤的無胸腺小鼠進行的后續(xù)研究中，腫瘤生長被完全抑制而沒有毒性[29]，由此也可預見BA在治療黑色素瘤方面有著良好的開發(fā)前景。隨著科研工作者對BA研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)，BA除了有較好的抗黑色素瘤作用以外，還擁有廣譜的抗腫瘤作用[30-33]。柏玉冰等[31]從夏枯草中分離得到了BA，并在隨后的MTT實驗中發(fā)現(xiàn)BA能夠選擇性地顯著抑制乳腺癌MCF-7、MDA-MB-321細胞增殖，且對正常乳腺細胞MCF-10A抑制不明顯，反映BA能選擇性地抑制腫瘤細胞。關瑞宇等[32]研究發(fā)現(xiàn)：不同濃度的BA作用于人結腸癌 HT-29細胞，MTT法實驗結果表明BA可以在體外水平呈濃度和時間依賴性地的抑制人結腸癌 HT-29 細胞的增殖;流式細胞儀結果顯示BA可以誘導人結腸癌 HT-29 細胞凋亡，并呈劑量依賴性;細胞劃痕實驗結果顯示BA能降低HT-29細胞的遷移能力;實時熒光定量PCR檢測乙酰肝素酶的表達，發(fā)現(xiàn)BA可減少人結腸癌HT-29 細胞內乙酰肝素酶的表達，提示BA可抑制人結腸癌HT-29 細胞內乙酰肝素酶的表達來抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移。也有研究表明，BA可顯著抑制人宮頸癌HeLa細胞的增殖，其機制可能是通過上調caspase-3、Cyto C蛋白的表達誘導人宮頸癌HeLa細胞凋亡[33]。還有研究發(fā)現(xiàn)BA可以呈劑量性和時間性地抑制人腎癌細胞的增殖，并且可能通過線粒體介導的凋亡途徑誘導人腎癌細胞凋亡，同時抑制其遷移和侵襲[34]。從這些研究中都可發(fā)現(xiàn)BA能通從多種途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。

BA的一種天然的衍生物2，3-羥基樺木酸（23-hydroxyl betulinic acid）也存在廣大植物中，其也有良好的抗腫瘤活性。葉銀英等[35]研究發(fā)現(xiàn)在體外實驗中2，3-羥基樺木酸對體外黑色素瘤 B16 細胞有明顯的抑制作用，同時在體內實驗中發(fā)現(xiàn)2，3-羥基樺木酸能能通過將黑色素瘤 B16 細胞阻滯在 G0 ～ G1 期從而促使移植瘤小鼠的腫瘤體積減小。有研究表明，10～160 mg·L-1劑量的2，3-羥基樺木酸對人胃癌 SGC-7901 細胞系、人卵巢癌 A0 細胞系等6種腫瘤細胞均有明顯的抑制作用，并且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。該研究也發(fā)現(xiàn)2，3-羥基樺木酸能夠通過阻滯腫瘤細胞周期來達到誘導腫瘤細胞凋亡的目的[36]。相關研究表明，2，3-羥基樺木酸有明顯抑制 HepA 實體瘤的作用，且低、中、高劑量組抑瘤率均在30 %以上[37]。

4?木栓烷型五環(huán)三萜類化合物抗腫瘤活性

從雷公藤中分離純化的南蛇藤素，也叫雷公藤紅素，是一種木栓烷型的五環(huán)三萜化合物。王曉南等[38]發(fā)現(xiàn)，MTT實驗結果表明雷公藤紅素能呈濃度依賴和時間依賴性抑制人白血病細胞U937細胞增殖;Annexin V-FITC/PI結果顯示雷公藤紅素能呈濃度依賴性方式誘導U937細胞凋亡;流式細胞術實驗結果表明雷公藤紅素能將細胞生長期阻滯在G0/G1期，提示雷公藤紅素可能通過將細胞阻滯于G0/G1期來誘導人白血病細胞U937細胞的凋亡。王曉南等[39]在后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能顯著地抑制K562細胞增殖，其IC50是（2.15±0.11）μmol/L;并呈劑量依賴性方式來誘導白血病K562細胞發(fā)生凋亡。徐佳等[40]研究中發(fā)現(xiàn)，用濃度為 0.5、1.0μmol/L 的雷公藤紅素作用食管癌ECA-109 細胞24 h，MTT 法結果顯示雷公藤紅素對 ECA-109 細胞粘附的影響，且其可呈劑量依賴地減弱食管癌ECA-109細胞的粘附能力;劃痕實驗結果顯示雷公藤紅素能呈時間和劑量依賴性抑制食管癌ECA-109 細胞的遷移;Transwell 實驗結果表明，雷公藤紅素呈濃度型地抑制食管癌ECA-109 細胞的侵襲，PCR 和 Western blot實驗結果顯示雷公藤紅素對Wnt信號通路中相關蛋白β-Catenin、LRP6的表達也有顯著的抑制作用，提示雷公藤紅素可能通過下調Wnt信號通路來發(fā)揮其對食管癌 ECA-109 細胞的調控作用。

從衛(wèi)矛科植物南蛇藤中分離的扁蒴藤素是一種天然存在的木栓烷型五環(huán)三萜類化合物，徐美珍等[42]報道，在體外實驗中，扁蒴藤素對白血病 P388 細胞有很強的抑制作用。閨娥等[43]研究中發(fā)現(xiàn)，扁蒴藤素能夠通過抵抗藥乳腺癌細胞 MCF-7/TAX的對紫衫醇產(chǎn)生的耐藥性來發(fā)揮其對乳腺癌細胞 MCF-7/TAX的抑制作用。Ju-Hyung等[44]研究發(fā)現(xiàn)，扁蒴藤素能夠通過調節(jié)AKT/FOXO3a通路來誘導結腸癌細胞凋亡。李暐等[45]研究發(fā)現(xiàn)，用不同的濃度作用于人鼻咽癌HNE2 細胞，MTT結果顯示扁蒴藤素對人鼻咽癌HNE2 細胞的增殖有顯著的抑制作用;流式細胞術和western blot實驗結果表明扁蒴藤素可誘導人鼻咽癌HNE2凋亡，此外，扁蒴藤素能上調 Bim 等前促凋亡蛋白的表達，減少Bcl-xL等抗凋亡蛋白的表達，提示扁蒴藤素可能通過上調 Bim蛋白的表達，減少Bcl-xL等抗凋亡蛋白的表達進而誘導人鼻咽癌HNE2發(fā)生凋亡。

5?小結

綜上所述，五環(huán)三萜類化合物不僅能從誘導細胞凋亡、抑制細胞的增殖、遷移、阻滯細胞周期、抗血管生成等多種途徑中發(fā)揮其抗腫瘤作用，且毒性較低，這類化合物在未來開發(fā)抗腫瘤藥物中蘊藏著巨大的潛力。但大多數(shù)五環(huán)三萜類化合物目前還存在著不溶于水，且生物利用度較低的局限性，導致該類化合物在利用和開發(fā)受到了很大的限制，將來對五環(huán)三萜類的開發(fā)利用還需要考慮怎樣提高其生物利用度，此外在對五環(huán)三萜類研究中也發(fā)現(xiàn)該類化合物不僅本身具有抗腫瘤作用外，還能增強其他抗癌藥物抗腫瘤作用，其具體的作用機制尚待進一步研究發(fā)現(xiàn)，這同時也為更合理地開發(fā)利用五環(huán)三萜類化合物的抗腫瘤作用提供了一個新的思路。

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